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NEC云学院 | 广泛期小细胞肺癌精准强化治疗的一线探索与全程管理

08月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）由于恶性程度高、进展迅速，临床治疗一直面临重重困境。尽管PD-(L)1的加入使一线治疗进入免疫治疗时代，但一线化疗联合免疫治疗后的疾病控制时间和总体生存时间仍显不足。针对DLL3（δ样配体3）这一SCLC关键新兴靶点，以DLL3靶向T细胞衔接器（TCE）为代表的创新药物已进入临床探索与应用阶段。【肿瘤资讯】本期活动由大连医科大学附属第一医院刘基巍教授担任会议主席，华中科技大学同济医学院附属协和医院孟睿教授进行专题讲课。河北医科大学第四医院王军教授、福建省肿瘤医院张晶教授以及广西医科大学附属肿瘤医院赵昀教授共同参与讨论，多位专家在线上就SCLC的一线治疗策略和未来探索方向展开了深入交流。

新兴靶点及药物用于SCLC一线治疗的前沿进展

长期以来，SCLC的临床诊疗面临着一个核心困境：患者在接受一线治疗时往往表现出较高的客观缓解率（ORR），但 “高反应”难以转化为“长生存”，绝大多数患者会在短时间内遭遇耐药和疾病复发和快速进展。从生物学本质来看，SCLC从一开始就是一种系统性疾病，存在广泛的微转移和微残留。此外，TP53/RB1双缺失导致基因组高度不稳定，加上其特有的“免疫荒漠”型冷肿瘤微环境和克隆异质性，使得传统含铂双药化疗在联合免疫治疗后但仍难以打破生存期延长的天花板1。因此，一线治疗的真正目标不应仅仅是打掉可见的病灶或单纯追求高ORR，而应尽早压制全身微残留，将短暂的应答转化为持久的疾病控制。

针对这一极短的治疗窗口，近年来的前沿临床探索主要聚焦于两条创新主线：

路径A：维持强化，在已应答基础上延长疾病控制

第一条路径是“维持强化”，即在患者达到初始应答的基础上，通过加码治疗来守住缓解成果。近期的IMforte研究为这一策略提供了有力证据。该研究探索了在诱导治疗后，采用芦比替定联合阿替利珠单抗进行维持治疗的疗效。数据显示，与单用阿替利珠单抗相比，联合维持组的无进展生存期（PFS，5.4个月 vs 2.1个月）和总生存期（OS，13.2个月 vs 10.6个月）均获得了显著改善。这一结果证明了在维持阶段进行强化的可行性。

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IMforte研究设计和疗效安全性数据

路径B：强化前移，在诱导早期阶段追求更深控制

考虑到大部分ES-SCLC患者在接受诱导治疗后短期内就会复发，近1/3患者无法进入维持治疗阶段，尽早启动最佳治疗对提升患者获益十分重要。在此临床困境面前，可以采取更为积极的第二条路径——“强化前移”，即从诱导治疗阶段早期介入以追求获益的最大化。这一路径的核心代表是靶向DLL3的T细胞衔接器（TcE）。DLL3在SCLC及其他神经内分泌癌中呈高表达，且在正常组织中没有表达或表达有限，具备极佳的靶向窗口。TcE药物（如Obrixtamig、塔拉妥单抗等）能够通过免疫重定向，将T细胞直接拉到肿瘤细胞旁进行杀伤。

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Obrixtamig（DAREON-8研究）：该研究是一线Obrixtamig联合标准治疗（含铂化疗联合PD-L1）的I期探索。在60mg目标剂量组中，ORR达到76%，DCR达到90%，6个月DoR率达81%，9个月PFS率为73%2。治疗期间不良反应（TEAE）符合预期且可控，最常见≥3级TEAE为血细胞减少症，且绝大部分可归因于化疗。这表明一线早期介入免疫重定向能够带来持久稳定的疾病控制。

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DAREON-8研究初步数据

塔拉妥单抗（DeLLphi-303研究）：其在ES-SCLC一线维持及一线诱导+维持阶段的数据（如诱导+维持队列中位PFS达10.3个月，12个月OS率达80.6%）3，进一步提示了DLL3-TCE作为SCLC领域重要治疗手段的潜力。

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DeLLphi-303诱导+维持队列研究设计及数据

这些数据提示，将DLL3-TcE前移至一线诱导治疗阶段开始介入，有望更早建立持久缓解、重塑ES-SCLC肿瘤微环境，从而在根本上改善SCLC的长期生存结局。然而，新兴靶点和强效联合方案的引入也带来了不可忽视的现实挑战，其核心在于安全性与毒副反应的管理。TcE类药物前移的主要顾虑是细胞因子释放综合征（CRS）、潜在的神经毒性（ICANS）以及叠加化疗后严重的骨髓抑制和感染风险。新策略能否真正落地，极大地依赖于各医疗中心的多学科（MDT）全程管理体系、阶梯给药流程以及对急性毒性的应急处理能力。未来需要提升的不仅是新药分子的疗效，更是中心整体管理与多学科协作交付体系的质量。

灼见领航

新兴药物涌现：重塑肿瘤微环境与生存期突破

当前，SCLC领域正涌现出四大类极具潜力的新兴药物：双特异性抗体、新型化疗药物（如芦比替定等）、抗体偶联药物（ADC，如靶向B7-H3、DLL3、SEZ6等）以及T细胞衔接器（TcE）。从生物学底层机制来看，新兴靶向药物尤其是TcE展现出了改变肿瘤微环境及肿瘤生物学行为的强大能力。临床观察表明，这类药物不仅在难治性SCLC中展现出惊艳的疗效，更重要的是其在总生存期（OS）上带来了突破性改善，犹如为高速生长的肿瘤踩下了“刹车”，为患者争取到了宝贵的后续治疗窗口。

治疗前移探索：疗效惊艳与毒性管理的现实博弈

针对新兴药物的介入时机，将TcE或ADC药物前移至一线诱导或维持阶段展现出了巨大的临床前景，早期联合方案在初步临床研究中已显示出使无进展生存期（PFS）大幅延长的潜力。然而，药物前移的同时也伴随着严峻的安全性挑战，例如ADC药物可能引发的间质性肺炎、强化化疗带来的严重骨髓抑制或TcE药物的毒性反应。在真实世界中，许多SCLC患者年龄偏大，在完成初始诱导进入维持治疗阶段时，体能状态（PS）已显著下降，难以耐受高强度的联合方案。一旦因严重不良反应导致治疗中断或延迟，反而极易陷入疾病进一步加速进展的恶性循环，这使得疗效与安全性的博弈成为治疗前移的核心难题。

迈向精准干预：个体化人群筛选与全程管理体系建设

面对新药不断涌现的格局与毒副反应的挑战，新兴强化策略在临床落地的关键在于精准的人群筛选与全程的毒性管理。未来的SCLC临床实践不能采取“一刀切”的模式，临床医生必须综合考量患者的年龄、PS评分、肿瘤负荷、转移部位及器官功能，在疗效获益与安全性风险之间进行严格的个体化权衡。对于体能状态良好、生理储备充足的“优势”患者，在一线诱导阶段即刻引入TcE等强化方案有望带来更深且更持久的缓解；而对于基线负荷极高、一般情况较差的患者，更为稳妥的策略则是先通过标准治疗改善患者整体状态后，再适时介入强化维持治疗。此外，建立多学科联合的阶梯化毒性管理体系以及完善真实世界数据的登记分析，将是推动这些前沿创新疗法安全、有效走向临床应用的重要保障。

参考文献

1. Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, Sage J. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primer. 2021;7(1):3. doi:10.1038/s41572-020-00235-0
2. Solange Peters et al. ASCO 2026. Abstract 8089.
3. Martin W, et al. 2025 ESMO 2757O.

审批号：SC-CN-19298
有效期至：2027年8月6日
仅供医学专业人士学术交流使用

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-sjn

08月12日

葛荣峰

莒县人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

08月12日

房立华

济南市长清区人民医院 | 内科

感谢分享，受益匪浅

08月12日

杨蔷

溧阳市中医医院 | 肿瘤科

含铂双药化疗在联合免疫治疗后但仍难以打破生存期延长的天花板