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靶向破局，持久控瘤——高危MCL化疗遇阻，泽布替尼联合方案如何力挽狂澜？

08月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类兼具侵袭性淋巴瘤快速进展特征与惰性淋巴瘤不可治愈性的成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，临床异质性强，整体预后较差。对于初治患者，传统一线免疫化疗虽可使多数患者获得阶段性缓解，但仍有部分患者原发耐药或早期复发，长期生存获益有限。近年来，以泽布替尼为代表的新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在复发/难治性（R/R）MCL中展现出确切疗效，为免疫化疗失败患者提供了重要的治疗选择。本文结合广西医科大学第一附属医院杨海燕教授收治两例R/R MCL完整诊疗病例，剖析泽布替尼联合利妥昔单抗方案在化疗耐药MCL中的临床价值，并荣幸邀请广西医科大学第一附属医院彭志刚教授进行深度学术点评，以期为R/R MCL挽救治疗提供真实世界实践参考。

杨海燕

广西医科大学第一附属医院肿瘤内科副主任医师博士

广西抗癌协会第四届化疗专业委员会秘书
广西临床肿瘤学会淋巴瘤专委会常委
广西医师协会血液科医师分会委员
广西临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员
中国医药卫生文化协会全民健康素养促进分会青年委员
主持1项广西自然科学基金项目和1项广西高校青年教师项目

病例1：R-CHOP/R-DHAP交替两周期仅SD，MCL原发耐药如何破局？

基本信息：患者男性，61岁；
现病史：2025年1月因“发现淋巴结肿大3月余”至胃肠腺体外科门诊就诊，行颈部肿物切除术。术后常规病理示：颈部左侧淋巴结，符合低级别B细胞性淋巴瘤。免疫组化：CK（-），CD20（+），CD3（-），Ki-67（15%-20%），CD21（瘤细胞+，无明确树突细胞网），BCL-2（+），CD68（-）；结果支持低级别B细胞淋巴瘤。进一步免疫组化：CD5（-），CyclinD1（+），CD23（-），BCL-6（-），CD10（-），BCOR（-），TDT（-），CD138（-）（图1）。

图1. 病理诊断报告

既往史、个人史、家族史：无特殊。
体格检查：T 36.5℃，P 82次/分，R 19次/分，BP 130/92mmHg。PS评分1分，NRS评分1分。大小便正常，精神、睡眠、食欲尚可，体重未见明显异常。
实验室检查：心肌酶五项示乳酸脱氢酶367 U/L↑，α-羟丁酸脱氢酶269 U/L↑。免疫球蛋白三项示免疫球蛋白M 2.94 g/L↑。β2-微量球蛋白（血液）4.26 μg/ml↑。血常规、尿常规、大便常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、HBV-DNA无异常。
影像学检查：2025年1月2日完成浅表淋巴结超声，双侧颈部、腋窝、腹股沟可探及多处低回声淋巴结团块，颈部最大淋巴结3.6×2.4cm、腋窝最大7.2×4.6cm、腹股沟最大3.7×1.9cm，淋巴结边界清晰、形态不规则、内部回声不均且部分相互融合，较大病灶周边与内部可见血流信号，诊断为全身多处异常肿大淋巴结；2025年1月23日腹部超声可见患者肝内存在多发囊肿与一枚0.6×0.6cm肝血管瘤，胆囊、胰腺未见明显异常，同时可见脾脏明显肿大，脾门厚度8.4cm，肋下可触及5.0cm，脾脏内部回声欠均匀，提示脾大（图2）。

图2. 彩色超声检查报告（上：2025年1月2日；下：2025年1月23日）

最终诊断：MCL（Ⅳ期（鼻咽部，LD，脾，骨髓），A组，sMIPI 7分，高危）；脾大。

化疗收效甚微，换用泽布替尼联合方案能否扭转乾坤？

确诊后，患者于2025年1月24日开始接受R-CHOP方案第1周期化疗，2025年2月15日予R-DHAP方案第1周期化疗。2周期后影像学评估显示淋巴结基本无变化，疗效为疾病稳定（SD）。鉴于化疗应答不佳，临床考虑患者可能存在TP53异常等化疗耐药相关高危因素，建议完善PET-CT及基因检测进一步明确疾病状态。家属沟通后表示理解，但未同意PET-CT及基因检测，要求直接更换治疗方案。

2025年3月，治疗策略调整为利妥昔单抗联合泽布替尼方案。用药1周期后，患者淋巴结明显缩小，缩小幅度达75%，疗效达部分缓解（PR）。第2~5周期继续治疗后，淋巴结进一步缩小。

2025年6月25日复查超声示双侧颈部、腋窝、腹股沟多发异常淋巴结较前显著缩小，较大者右颈部0.8×0.3cm，右腋窝1.2×0.6cm，右腹股沟1.3×0.4cm；右上臂肌层内低回声团（考虑淋巴瘤浸润，大小约4.9×1.1×1.8cm）较前缩小（图3）。同期胸部CT提示两侧锁骨上窝、腋窝、肺门、纵隔及右侧心膈角多发肿大淋巴结，较大者约2.2cm×1.5cm，较前无明显进展（图4）。

图3. 彩色超声检查报告（2025年6月25日）

图4. 胸部CT检查报告

2025年12月30日PET-CT复查示：鼻咽部、双侧腋窝淋巴结可疑有低度肿瘤活性组织存在，较前明显好转；其余病灶肿瘤活性均已灭活；腹盆腔及双侧腹股沟淋巴结未完全吸收；扫描范围未见新发病灶。整体疗效持续改善。

后续患者继续接受利妥昔单抗联合泽布替尼方案治疗，目前病情维持稳定缓解状态，治疗耐受性良好。

病例2：四周期化疗后病灶残留且合并重症感染，联合靶向并桥接移植能否实现深度缓解？

基本信息：患者男性，61岁。
现病史：患者于2023年10月12日无明显诱因下出现上腹胀，伴明显消瘦、排便困难，偶有咳嗽、咳痰、咽痛，无盗汗、发热等不适，遂至外院就诊。行胃镜检查考虑“胃MALT淋巴瘤？”；病理检查（胃窦）考虑淋巴造血系统肿瘤。免疫组化示增生的淋巴细胞样细胞CD20（+）、CD19（+）、SOX-11（+）、CyclinD1（+）、Ki-67（阳性率约40%）、P53（野生型表达），Bcl-6（部分弱+）、Bcl-2（+）、CD10（-）、CD23（-）、CD3（-）、CD5（-）、LEF-1（-）、CK（-）、CD21（FDC网+）。IGH基因单克隆性重排为阳性，IGK基因单克隆性重排为阴性。符合MCL诊断。
2023年10月25日，PET-CT示全身多发组织（包括鼻咽部、双侧扁桃体、双侧腮腺、胃、回盲部、直肠中下段、全身多发淋巴结）淋巴瘤浸润。
最终诊断：套细胞淋巴瘤（伴IGHV基因突变，Ⅳ期A组，IPI评分3分中高危）

交替化疗四周期Deauville仍4分，联合泽布替尼能否突破疗效瓶颈？

2023年11月3日开始予R-CHOP方案化疗，化疗后24小时行长效升白治疗。出院后因输液港术口未按时换药，左上臂出现局部红肿热痛，于2023年11月24日至29日返院行抗感染治疗，未按时行第2周期化疗。

2023年12月10日行R-DHAP方案第2周期化疗，后出现骨髓抑制。

2024年1月6日及1月30日分别行R-CHOP（第3周期）及R-DHAP（第4周期）化疗，过程尚顺利。

2024年2月8日起患者出现咳嗽加重、咳痰不爽、咽痛、眼红、眼分泌物增多；2月12日出现发热，最高体温39.3°C，遂至本院急诊科就诊。查血常规：白细胞计数0.62×10⁹/L，红细胞计数3.09×10¹²/L，血红蛋白93 g/L，中性粒细胞百分比25.4%，中性粒细胞绝对值0.16×10⁹/L，淋巴细胞绝对值0.26×10⁹/L。急诊CT示：两肺上叶、右肺下叶多发实性/非实性结节，考虑炎性结节可能性大；右肺上叶后段、中叶内段、左肺下叶炎症。予重组人粒细胞刺激因子升白、头孢呋辛钠（1.5 g bid）抗感染后转入肿瘤内科，予头孢哌酮钠舒巴坦钠（2 g q8h）联合莫西沙星（0.4 g qd）抗感染治疗。复查肺部CT示左下肺背段病灶较前减少，局部病灶较前稍增大，考虑肺炎为细菌合并真菌混合感染，加用口服抗真菌治疗后好转出院。

2024年3月8日住院行中期评估，骨髓细胞学检查未见明显异常。PET-CT示：胃病灶仍见肿瘤活性，但较前明显好转；双侧腋窝淋巴结病灶仍见低度肿瘤活性，但较前明显好转；鼻咽部、双侧扁桃体、双侧腮腺、回盲部及直肠中下段病灶肿瘤活性已灭活并吸收；扫描范围未见明确新发病灶（图5）；Deauville评分4分。纤维胃十二指肠镜检查示胃角肿物。综合评估患者4周期后病情控制不够理想。

图5. PET-CT检查结果

联合泽布替尼后疗效跃升CR，桥接移植能否锁住长期缓解？

2024年4月7日起调整方案，予第5周期R-CHOP联合泽布替尼治疗，过程顺利。

2024年5月7日予R-DHAP化疗后行PET-CT评估（图6），疗效为完全缓解（CR）。

图6. PET-CT复查结果

2024年6月19日开始自体造血干细胞移植（ASCT）预处理化疗，6月22日超声随访示双侧颈部、双侧腋窝、双侧腹股沟区未见明显肿大淋巴结（图7），6月26日回输自体外周血干细胞，总单个核细胞24.8×10⁸/kg，CD34⁺细胞2.52×10⁶/kg。6月28日患者出现发热，伴腹痛、腹泻，考虑粒细胞缺乏伴肠道感染，予美罗培南、万古霉素抗细菌感染及卡泊芬净预防真菌感染后好转。移植后予利妥昔单抗联合泽布替尼维持治疗。

图7. 超声随访结果

专家点评

彭志刚

医学博士，广西医科大学第一附属医院肿瘤内科教授

中华医学会血液学分会第九届全国委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五、六、七届委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员
国家淋巴瘤质控专家委员会委员
CSWOG淋巴瘤专业委员会常委
广西临床肿瘤学会副会长
广西抗癌协会副理事长
广西医学会血液学分会第九届主任委员
广西医学会内科学分会第十届主任委员
广西临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会第一届主任委员
广西抗癌协会化疗专业委员会主任委员

本组两例患者均为免疫化疗应答不佳的MCL，一例为原发耐药，一例为多线化疗后疗效未达理想且合并严重感染并发症，充分体现了MCL的临床异质性及治疗难度。两例患者在传统免疫化疗受挫后联合泽布替尼均获得深度缓解，其中1例成功桥接ASCT巩固并进入维持治疗阶段，为R/R MCL的个体化治疗决策提供了实践参考。

首先，MCL一线标准治疗以免疫化疗为主，但部分患者存在原发耐药。病例1在R-CHOP/R-DHAP各1周期后疗效评估仅为SD，属于原发难治；病例2虽完成4周期交替化疗，但中期评估Deauville评分4分，且胃镜仍见胃角肿物，提示胃病灶残留，整体疗效未达理想状态。对于此类免疫化疗反应不佳的患者，若继续沿用传统方案，不仅难以获得深度缓解，还可能因毒性累积导致治疗中断。因此，及时识别耐药信号并转换治疗策略，是改善预后的关键。

其次，泽布替尼作为新一代BTKi，通过分子结构优化实现了对BTK靶点的高选择性，脱靶效应更低。病例1在利妥昔单抗联合泽布替尼1周期后即达PR，淋巴结缩小75%，后续病灶持续缩小，PET-CT显示绝大多数病灶肿瘤活性灭活；病例2在加用泽布替尼后，经后续化疗评估达CR，并成功采集干细胞完成ASCT。这提示对于免疫化疗耐药的MCL患者，BTKi联合方案可快速降低肿瘤负荷，恢复化疗敏感性，为后续强化治疗或移植创造有利条件。

再者，ASCT仍是化疗敏感复发或难治MCL患者重要的巩固治疗手段。病例2在泽布替尼联合方案达到CR后桥接ASCT，移植后予利妥昔单抗联合BTKi维持治疗，随访至今已逾2年，病情持续平稳。需要强调的是，移植时机的选择至关重要，在靶向联合方案获得CR后行ASCT，较活动性病变下强行移植更具优势，且移植后维持治疗可进一步清除微小残留病灶，延长无进展生存期。

综上所述，对于免疫化疗反应不佳的难治性MCL患者，及时联合以泽布替尼为代表的靶向药物，有望快速实现深度缓解；对于缓解后适合移植者，ASCT联合靶向药物维持治疗可进一步延长生存。该策略为MCL的个体化治疗提供了重要实践依据，值得在临床中进一步探索与验证。

参考文献

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[3] 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组. 套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南（2022年版）. 中华肿瘤杂志. 2022;44(9):957-967.
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责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-zyn

08月11日

栗小玲

邯郸市第一医院 | 内科

好好休息好好吃饭