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【医施荟】IDH 新脑序·大咖说｜马杰教授深度解读 IDH 突变型胶质瘤的靶向治疗新策略

06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：丁香园肿瘤时间

异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变通过持续生成致癌代谢产物 2-羟基戊二酸（2-HG），引发表观遗传重编程与细胞分化阻滞，从而驱动胶质瘤的发生与持续演进 ^[1,2] 。围绕这一机制，IDH 抑制剂通过抑制突变型 IDH，降低 2-HG 水平，干预异常代谢与生物学过程，开创了不同于传统放化疗的全新治疗路径 ^[3,4] 。随着研究证据的不断积累，IDH 突变型胶质瘤进入精准治疗新时代。

基于 IDH 突变型胶质瘤的致病机制与治疗策略，「丁香园肿瘤时间」特邀 国家儿童医学中心、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心马杰教授， 结合临床实践，从疾病本质认知更新、到研究突破与未来展望，系统解析 IDH 突变胶质瘤精准治疗的新方向。

要点速递：

IDH 突变是胶质瘤发生与恶性进展的核心始动事件，也是贯穿全病程的关键治疗靶点。

IDH 抑制剂通过降低 2-HG 水平从疾病源头调控肿瘤生物学行为，延缓恶性转化进程，最终改善患者长期结局。

伏昔尼布可显著延长 IDH 突变型胶质瘤患者疾病无进展生存期至 44.1 个月、推迟放化疗需求，并改善患者生活质量。

IDH 抑制剂未来方向聚焦治疗前移、精准减毒、联合治疗策略及全病程动态管理。

发表于 Science 的一项最新研究发现，IDH 突变型胶质瘤可能起源于携带初始 IDH 驱动突变的胶质祖细胞，提示 IDH 突变是胶质瘤发生最早期的核心驱动因素。基于这一发现，您认为在当前诊疗实践中，应如何重新理解「IDH 突变是胶质瘤早期驱动事件」的意义？它对早期干预与长期管理策略有哪些启示？

马杰教授

我们需更新对 IDH 突变的临床定位：它早已超越「分子分型标志物」的范畴，更是驱动胶质瘤发生的疾病始动因素，这一认知升级将从根本上重塑 IDH 突变型胶质瘤的全流程诊疗逻辑。

现有研究证实，IDH 突变发生于肿瘤演进的极早期阶段，突变后会异常生成致癌代谢物 2-HG；2-HG 的持续蓄积会引发表观遗传重编程、阻滞细胞正常分化，驱动肿瘤的发生与恶性进展 ^[1,2] 。换言之，IDH 突变不仅定义了「这是哪一类肿瘤」，更主导了「肿瘤如何发生、演进」。

这一机制发现也为理解胶质瘤异质性和复发机制提供了新视角。研究提示，部分携带 IDH 初始突变的细胞群体，可能在肿瘤组织学形态改变前便已存在，且能在常规治疗后长期保留。因此，肿瘤复发并非仅源于原发肿瘤灶的残存，也可能来自这些尚未完全恶性转化的「癌前克隆」。

基于这一认知，早期诊断将成为未来研究的重要方向之一。若能通过液体活检、脑脊液检测等手段，在影像学病灶显现前捕捉到 IDH 突变的细胞演化痕迹，即可实现疾病风险预警与超早期识别。与此同时，该研究发现也进一步夯实了「早期干预、全程管理」的治疗原则：IDH 突变贯穿胶质瘤发生、演进、复发的全周期，是可长期干预的核心治疗靶点；唯有从疾病源头调控肿瘤生物学行为，才能真正延缓恶性转化进程，最终改善患者长期结局。

IDH 抑制剂能够降低 2-HG 水平，并改善由 IDH 突变驱动的异常代谢与肿瘤细胞分化阻滞状态。您如何理解这种「分化重塑」机制在 IDH 突变型胶质瘤治疗中的意义？

马杰教授

「分化重塑」的本质是胶质瘤治疗底层逻辑的一次根本性革新，可从三重转变来理解。

第一重为治疗思路的转变：从「杀伤肿瘤细胞」升级为「逆转肿瘤恶性表型」。 传统放化疗依靠细胞毒性直接杀伤肿瘤细胞，而 IDH 靶向治疗从代谢源头纠正突变带来的异常生物学状态，改变肿瘤细胞整体行为特征。

第二重为作用机制的突破：解除表观遗传层面的「分化锁定」。 2-HG 的大量蓄积会竞争性抑制 α-酮戊二酸（α-KG）依赖性双加氧酶活性，导致表观遗传紊乱，使肿瘤细胞停滞在未成熟、持续增殖状态 ^[1,2] 。IDH 抑制剂通过显著降低 2-HG 水平，恢复表观调控平衡，促使肿瘤细胞重新走向正常分化，实现生物学行为的可逆性改善 ^[3,4] 。

第三重转变，疗效评价逻辑的认知升级：从「肿瘤是否缩小」的单一评判标准，转向「疾病进程是否减速」的多元价值判断。 评估 IDH 靶向治疗疗效，不再仅以影像学肿瘤缩小为单一标尺，更要关注疾病生物学进程的深层改变——肿瘤生长速率放缓、疾病稳定周期延长、恶性转化进程推迟。这种「由快转慢」的调控，本质是重塑肿瘤的固有演进轨迹，最终为患者赢得更长时间的高质量生存。

从现有基础研究与临床数据来看，IDH 抑制剂已展现出扎实的机制基础与明确的临床应用潜力。站在临床实践者的角度，您认为，我们应当如何看待其在临床实践中的价值？在未来的 IDH 突变型胶质瘤治疗领域，您关注的研究方向有哪些？

马杰教授

以伏昔尼布为代表的新一代双重 IDH1/2 抑制剂，通过重塑生物学状态延缓疾病进展，是机制驱动的精准靶向治疗方案 ^[3,4] 。其价值已在全球多中心 INDIGO III 期研究中获得充分验证 ^[5] 。2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的中位随访 41.6 个月的长期数据，进一步夯实了其临床价值 ^[6] 。

研究数据显示：经盲态独立评审，术后接受伏昔尼布治疗的 IDH 突变型 2 级胶质瘤患者中位无进展生存期（PFS）达 44.1 个月，较安慰剂组患者延长近 33 个月，48 个月 PFS 率仍达 48.2%；客观缓解率（ORR）从研究初期的 10.7% 逐步提升至 20.8% ^[6] ，缓解深度与肿瘤缩小的患者比例持续增加，印证了肿瘤退缩是伴随疾病生物学状态重塑的持续过程。同时，伏昔尼布组患者癫痫发作风险仅为对照组的 28%（RR = 0.28， P = 0.0002），且该获益随随访时间延长持续扩大 ^[7] ，实现了疾病控制与生活质量的双重提升。

图 1 伏昔尼布与安慰剂组 PFS 率 ^[6]

在疾病长期稳定的基础上，传统治疗的介入时点也被显著推迟。研究显示，伏昔尼布组中位至下一次干预时间（TTNI）尚未达到，48 个月时仍有 74.2% 的患者无需接受放化疗或再次手术 ^[6] ，为患者争取了更长的无治疗毒性缓冲期。这一获益对年轻患者尤为重要，意味着更完整的正常生活周期与更充分的社会功能保留。

截至目前，伏昔尼布已在全球 40 多个国家获批 ^[6] 。用于 12 岁及以上 IDH1/2 突变型 2 级胶质瘤患者的术后单药治疗，打破了既往术后仅能选择主动观察或早期放化疗的传统格局，为患者提供了全新的精准治疗路径。

基于上述临床突破，结合儿童与青少年患者的特殊诊疗需求，未来可重点围绕四大方向深耕：其一，进一步前移治疗时机，放大早期干预价值，利用靶向治疗的减毒优势优化儿童及青少年患者的长期获益；其二，探索以 IDH 抑制剂为基础的联合治疗策略，实现协同增效；其三，整合分子标志物、功能影像学及患者报告结局等多维指标，构建全病程精准管理体系。其四，随着液体活检、脑脊液检测等分子监测技术的发展，推动诊疗窗口前移，为疾病早期识别与风险预警提供新可能，最终推动患者从「临床控制」迈向高质量的「社会回归」。

结语

从解析 IDH 致病本质，到靶向干预核心驱动，再到构建全病程精准管理体系，胶质瘤诊疗正经历机制驱动的深层范式变革。以伏昔尼布为代表的 IDH 抑制剂，不仅拓展了治疗选择，更推动临床思维从「控制肿瘤」向「调控疾病演进」升级。对于生存期长、神经功能保护需求高的患者，治疗目标已从单纯延长生存，转向保留认知功能、维持生活质量、实现社会回归。随着研究与技术的持续突破，IDH 突变型胶质瘤正稳步迈入早期干预、全程管理、精准调控的诊疗新阶段。

马杰教授

国家二级教授，主任医师，博士生导师

国家儿童医学中心 / 上海交通大学医学院附属儿童医学中心神经外科主任
上海交通大学医学院脑肿瘤临床研究中心主任
上海市优秀学科带头人
上海市领军人才
上海市侨联副主席
民盟中央委员
中华医学会小儿神经外科学组组长
上海医学会小儿神经外科学组创始组长
上海市医师协会神经外科医师分会会长
中国儿童脑肿瘤协作组（CNOG）主任委员
世界神经外科联谊会（WFNS）小儿神经外科常委
亚澳小儿神经外科学会（AASPN）常委
专业擅长：擅长手术治疗各类儿童脑肿瘤，如：髓母、室管膜瘤、胶质瘤、颅咽管瘤、脑干肿瘤等；脑室镜下治疗脑积水，各种颅内囊肿；微创下治疗脊膜膨出和脊髓栓系综合症、颅面畸形的矫形治疗、小儿脑血管病的外科治疗及小儿难治性癫痫的外科治疗。国内率先开展婴幼儿巨大脑肿瘤切除手术、产房神经外科手术。开展国际最小年龄的脑肿瘤手术，国内最小年龄 VNS 治疗难治性癫痫手术、单节段选择性脊神经后根离断术（SDR）治疗儿童痉挛性脑瘫、复杂颅面颅骨畸形矫治等高难度手术，取得了医学界公认的满意疗效。
科研成果：荣获国家自然科学基金资助在内的国家及省部级课题 20 余项，在该领域发表有代表性 SCI 论文 30 余篇，影响因子近 100 分。多次参与国家重大科技计划 973 课题研究，主持参与多项国际国内儿童脑肿瘤临床研究课题。
行业贡献：发起并举办了十一届具有国内外影响力的「中国小儿神经外科论坛（CPNF）」，创立了中国儿童脑肿瘤协作组（CNOG），发起了该领域国内多中心临床研究，为中国小儿神经外科专科医生培训及中国小儿神经外科事业的发展做出了重要贡献。

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审批编号：M-VORAS-CN-202606-00014

项目策划：kaiyan

项目审核：吕雪

参考文献

[ 1]PARK J W, KWAK J, KIM K W, et al. Science, 2026, 391(6781): eadt0559.

[2]Solomou G, et al.Cancers, 2023, 15: 2883.

[3]Konteatis Z,et al. ACS Med Chem Lett. 2020 Jan 22;11(2):101-107.

[4]Mellinghoff IK, et al. Nat Med. 2023 Mar;29(3):615-622.

[5]Cloughesy T, et al. The Lancet Oncology, 2025; 26, 1665-1675.

[6]Cloughesy T, et al.ASCO 2026 annual meeting.abstract 2010.

[7]Wolfgang Wick, et al.ASCO 2026 annual meeting.abstract 2043.

排版编辑：肿瘤资讯-mia

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