异柠檬酸脱氢酶（ IDH ）突变是成人弥漫性胶质瘤分型的基石，更是连接分子病理与精准靶向治疗的重要枢纽。随着世界卫生组织（ WHO ）中枢神经肿瘤（ CNS ）分类不断迭代，胶质瘤诊断已从传统形态学时代，全面迈入「分子 + 形态」整合诊断时代。但在真实临床实践中，病理检测与结果判读依然存在诸多难点： IHC 阴性是否就能排除 IDH 突变？ 1p/19q 共缺失如何避免误判？面对形态与分子结果不一致的疑难病例， DNA 甲基化谱又该何时介入？这些问题，直接关系到患者最终的分型、治疗决策与预后评估。
因此， 「 IDH 新脑序」精品课第四期 特邀 首都医科大学附属北京天坛医院神经病理中心常青教授 ， 围绕 「 IDH 突变型胶质瘤的病理基础与检测策略」 这一主题展开分享，从 IDH 突变的生物学本质出发，深入解析胶质瘤分子诊断体系的演进逻辑，并结合临床实操经验，全面梳理从分层检测到整合诊断的全流程实战策略。
过去，胶质瘤诊断主要依赖组织形态学判断；而如今，分子特征已成为决定肿瘤分类的核心依据。从 2016 年 WHO 首次将 IDH 突变与 1p/19q 共缺失纳入诊断体系，到 2021 年 WHO 将 IDH 状态确立为成人弥漫性胶质瘤分型的首要分层指标，再到 2024 年更新版进一步引入 DNA 甲基化谱，胶质瘤分类体系正持续向精准化、分子化演进 [1-3] 。 特别是， 2026 年 最新 发布的 CNS 分类分子信息与 实践方法 联盟 （ cIMPACT-NOW ） 第 12 次更新建议，进一步 细化 了 IDH 突变型胶质瘤的 分级标准，完善 了 风险分层 ， 为精准诊疗提供了更 多 依据 [4] 。
那么，为何 IDH 如此关键？常青教授指出，核心原因在于它是 IDH 突变型胶质瘤发生的早期驱动事件：突变后的 IDH 酶会异常生成代谢物 D- 2 - 羟基戊二酸（ D- 2-HG ），进而诱导 DNA 与组蛋白高甲基化， 阻滞 细胞正常分化，最终推动肿瘤形成 [ 5 ] 。这种独特的致瘤机制，让 IDH 成为了胶质瘤整合分型的核心依据；同时，约 70% ～ 80% 成人 WHO 2 ～ 3 级弥漫性胶质瘤携带 IDH 突变，其中 IDH1 R132H 占比超过 90% ，其余则为 IDH1 非经典突变或 IDH2 突变等 [2, 6 , 7 ] 。 这种 高突变率 及其在 IDH 突变型胶质瘤发生发展中的核心驱动作用，使其 成为了精准治疗的重要靶点。
围绕 IDH 检测，当前临床已逐步形成「先筛后确、分层整合」的标准化路径 [ 8 , 9 ] ，在兼顾效率、准确性与经济性的同时，实现规范化诊断。
免疫组织化学染色 （ IHC ） 初筛：高效，但并非终点
IHC 是临床最常用的一线筛查方法，具有操作简便、成本低、普及度高等优势。其主要用于检测 IDH1 R132H 突变，阳性时通常表现为肿瘤细胞胞质及细胞核弥漫强阳性，判读简洁且直观。
图 1 IDH1 R132H 免疫组化检测示例 [9]
但需要特别强调的是：目前获批的 IHC 抗体主要识别 IDH1 R132H ，无法覆盖约 10% ～ 15% 的非经典突变。同时，样本质量或技术因素也可能导致假阴性。因此， IHC 阴性并不等同于 IDH 野生型。对于成人弥漫性胶质瘤，阴性病例仍需 结合其他 分子 检测技术进行复核 [1] 。
基因测序 ： IDH 状态确认「金标准」
对于 IHC 阴性或结果可疑病例，需 结合基因测序进行判断 [ 1, 5 , 8 ] 。常用技术包括：
（ 1 ） Sanger 测序：成本较低、周期较短，适用于已知热点突变验证；
（ 2 ）二代测序（ NGS ）：可同步检测 IDH1/2 突变 、 1p/19q 共缺失 、 O 6 - 甲基鸟嘌呤 -DNA 甲基转移酶（ MGMT ） 启动子甲基化 、端粒酶逆转录酶（ TERT ） 启动子突变 等多个分子标志物，并覆盖点突变、拷贝数变异 （ CNV ） 及基因融合等多种变异类型，灵敏度更高，尤其适用于复杂分型及疑难病例的整合分析。
表 1 Sanger 测序 vs NGS 技术对比 [ 8 , 9 ]
注： SNV ，单核苷酸变异； Indel ，插入缺失变异。
关键分子标志物 ：协同支撑精准 分型与 分级
1p/19q 共缺失是少突胶质细胞瘤诊断的必要条件 [2 ,9 ] 。临床常采用荧光原位杂交（ FISH ）技术识别染色体整臂缺失情况 ， 但 FISH 仅能覆盖部分区域，存在漏检小片段缺失或误判局部缺失的风险，因此需结合 NGS 拷贝数变异分析进行交叉验证。 与此同时， 对于明确为 1p/19q 共缺失的少突胶质细胞瘤， TERT 启动子突变具有 较 高的诊断权重； 同时，目前尚无证据证明 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子 2A/B （ CDKN2A/B ）纯合缺失在少突胶质细胞瘤中 具有分级意义 [4] 。
而 在 IDH 突变型星形细胞瘤中， CDKN2A/B 纯合缺失与血小板衍生生长因子受体 α （ PDGFRA ） 扩增 被界定为预示 CNS WHO 4 级侵袭性行为的独立标志；而 CDK4/6 、细胞周期蛋白 D2 （ CCND2 ）、表皮生长因子受体（ EGFR ）、 MYCN 扩增，视网膜母细胞瘤蛋白 1 （ RB1 ）及 CDKN2A 变异，以及磷脂酰肌醇 3- 激酶（ PIK3 ）通路突变和 G-CIMP-low 甲基化特征，则被归入 3 级参考范畴 [4] 。同时，建议以有丝分裂数 ≥ 3 个 / 2.4 mm 2 作为区分 2 级与 3 级的关键阈值 [4] 。这种分子与形态的高度整合，也对临床多平台检测的联合验证提出了更高要求。
DNA 甲基化谱：疑难病例的辅助策略
当形态学与常规分子结果不一致，或临床高度怀疑 IDH 突变但传统检测均为阴性时， DNA 甲基化谱能够在常规病理与分子结果之外，提供更精准的分型依据 [ 9 ] 。其不仅可进行辅助分型，还可同步分析拷贝数变异，并评估 MGMT 启动子甲基化状态，为后续治疗决策提供依据 [ 9 ,11 ] ，并可联合 NGS 对形态学、 IHC 与测序结果不一致的疑难病例进行综合判断 [ 9 ] 。
此外， DNA 甲基化谱还能识别具有特定预后意义的甲基化亚型。例如，在 IDH 突变型星形细胞瘤中， G‑CIMP‑low 或 A_IDH_HG 甲基化特征与更高的肿瘤分级及不良预后密切相关，在缺乏其他高级别组织学特征时可支持 WHO 3 级的判定 [4] ；对于少突胶质细胞瘤，若甲基化谱意外归入星形细胞瘤高分级类别，往往提示存在 CDKN2A/B 纯合缺失或 CDK4 扩增等侵袭性分子事件，需警惕预后不良 [4,9] 。当肿瘤细胞含量较低时，甲基化谱也可避免因稀释效应导致的假阴性结果，从而提供更可靠的分子分型信息 [4] 。
图 2 成人弥漫性胶质瘤整合诊断 流程示意图 [2,4 ,9]
注：（ + ）表示阳性 / 存在；（ - ）表示阴性 / 缺失
现代胶质瘤诊断的核心，并非「形态」或「分子」二选一，而是二者深度融合。 WHO 推荐的整合诊断报告，则需完整包含：整合诊断、组织学类型、 WHO 分级及分子信息 [2] 。
值得强调的是 ， 组织病理学仍然是 WHO 分级不可替代的基础 ： 低级别胶质瘤通常细胞密度较低、异型性较轻、核分裂少见；高级别胶质瘤则表现为细胞密集、异型显著、核分裂活跃，并可伴坏死或微血管增生。这些形态学特征，仍是判断肿瘤恶性程度的重要依据 [12,13] 。 与此同时，分子结果则进一步决定肿瘤最终归属与精准分型 [2 ,4, 9 ] 。
针对 IDH 状态判读，常青教授总结了几个要点：
> > > > IHC 阳性，可直接判定为 IDH1 R132H 突变型；
> > > > IHC 阴性但测序阳性，应明确标注具体非经典突变位点；
> > > > 若 IHC 与测序结果冲突，应复核样本并进一步深度测序；
> > > > 双阴性方可最终判定为 IDH 野生型。
此外，常青教授还分享了两例典型病例：均表现为 IHC IDH1 R132H 阴性，但最终通过 NGS 检出 IDH 突变并完成精准分型。这也再次说明：对于成人弥漫性胶质瘤， IHC 阴性绝不能直接「放行」，进一步分子检测至关重要。
IDH 突变是成人弥漫性胶质瘤整合诊断与预后分层的关键分子标志，其状态不仅决定肿瘤的生物学行为与患者生存结局，也直接影响后续治疗策略选择 [14] 。随着 IDH 靶向治疗的发展， III 期 INDIGO 研究证实， IDH1/2 双靶抑制剂伏昔尼布（ Vorasidenib ）可显著延长患者中位无进展生存期（ PFS ），并将疾病进展风险降低 65% ，为患者争取了更长的「无放化疗窗口」 [1 5 ] 。
因此，精准的 IDH 分子检测是实现靶向治疗获益人群筛选的基础，也是个体化治疗决策的重要前提。只有准确识别 IDH 突变状态、明确胶质瘤分子分型特征，才能为患者制定个体化诊疗方案，真正实现从精准诊断到精准治疗的全流程闭环管理。
IDH 突变已成为成人弥漫性胶质瘤整合诊断体系中的核心分子标志，而规范化、分层化的检测路径，则是精准诊断与精准治疗的前提。从 IHC 初筛到 NGS 确认，从 1p/19q 检测到 DNA 甲基化谱辅助分型，现代胶质瘤诊断已逐步形成多维整合的病理诊断体系。
病理医师不仅是分子结果的判读者，更是连接基础研究与临床决策的重要桥梁。其规范、精准的检测与解读，将直接影响患者后续治疗路径与长期获益。随着分子病理与靶向治疗不断发展， IDH 突变型胶质瘤的诊疗模式，也正在迈向更加精准、更加个体化的新阶段。
IDH 新脑序 · 一课要点全览
常青 教授
主任医师，教授，博士生导师
首都医科大学附属北京天坛医院 / 北京市神经外科研究所神经病理中心主任
香港中文大学医学院病理系博士，曾接受香港病理医师培训，并在美国华盛顿大学访学1 年
中国研究型医院学会超微与分子病理学专业委员会常委
中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会常委
中华医学会病理学分会神经病理学组委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会脑胶质瘤协作组副组长
北京医学会病理学分会神经病理学组副组长
长期从事系统病理学诊断及神经肿瘤的病理诊断、分子标志物筛选及机制研究， 建立了国内首个基于 NANOSTRING 检测方法的国际金标准髓母细胞瘤分子分型平台，并获国家发明专利 1 项。主持国家自然科学基金 3 项，北京市自然科学基金 2 项 , 北京市卫健委改革与发展基金 1 项，参与国自然和科技部重点项目多项，以责任作者或第一作者在 NEURO-ONCOLOGY ， CANCER LETTERS,CELL DEATH & DISEASE 等发表 SCI 及核心期刊论文 50 余篇
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参考文献
苏公网安备32059002004080号
