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【医施荟】IDH 新脑序·精品课 | 张婷教授：IDH 抑制剂的药物结构与作用机制解析

05月21日

整理：肿瘤资讯

来源：丁香园肿瘤时间

异柠檬酸脱氢酶（ IDH）突变不仅是成人弥漫性胶质瘤的关键分型标志物，更是开启精准治疗时代的「金钥匙」 ^[1] 。随着靶向药物研发的不断推进， IDH 突变及其标志性代谢物 D-2-羟基戊二酸（D-2-HG，以下简称 2-HG）已成为药物攻关的核心靶点。然而，在临床转化的背后仍有三大关键疑问待解：为何 IDH 突变能成为治疗「命门」？理想药物需突破哪些技术瓶颈？IDH 抑制剂其深层生物学逻辑又是什么？

「 IDH 新脑序」精品课第二期特邀浙江大学医学院附属第二医院张婷教授围绕「 IDH 抑制剂的作用机制」这一主题，从药物结构特征到抗肿瘤作用机制，系统解析代表性 IDH 抑制剂的药物结构及其在 IDH 突变型胶质瘤治疗中的科学逻辑与临床应用基础。

致病机制回顾：为何靶向 IDH 突变及其代谢通路？

在 IDH 突变型胶质瘤中，IDH 基因编码的异柠檬酸脱氢酶发生功能获得性改变，被认为是胶质瘤发生的早期关键驱动事件之一。生理状态下，野生型 IDH 酶催化异柠檬酸氧化脱羧生成 α-酮戊二酸（α-KG），参与三羧酸循环并维持正常的表观遗传稳态；然而，当 IDH 基因发生突变后会获得异常的催化活性，将 α-KG 转化为致癌代谢物 2-HG，导致其在细胞内大量蓄积 ^[2] 。

过量蓄积的 2-HG 会竞争性抑制 α-KG 依赖性双加氧酶活性，进而驱动多层级致癌效应：包括表观遗传调控紊乱、细胞分化阻滞，并进一步影响肿瘤相关信号通路及免疫微环境 ^[2] 。因此，靶向抑制突变型 IDH 酶活性、降低 2-HG 水平，从源头阻断其介导的致癌代谢通路，已成为治疗 IDH 突变型胶质瘤的重要策略。

药物进化：打破研发瓶颈，诞生双靶点 IDH 抑制剂

IDH 抑制剂虽在血液肿瘤领域取得治疗突破，但在脑胶质瘤的应用中仍面临两大核心难题：血脑屏障阻碍药物达到中枢有效治疗浓度，以及肿瘤克隆演化带来的耐药风险 ^[3,4] 。因此，研发兼具高血脑屏障穿透能力与 IDH1/IDH2 双靶点抑制活性的 IDH 抑制剂，成为突破 IDH 突变型胶质瘤治疗困境的关键。

基于这一核心需求，研发团队从早期 IDH2 抑制剂 Enasidenib（AG-221）出发，通过重构分子骨架以减少氢键供体数量、降低拓扑极性表面积（tPSA）等方式优化分子结构，在提高药物入脑效率的同时，获得了具备突变型 IDH1/2 双靶点活性的先导化合物 AGI-12026；随后进一步筛选出在 2 位及 4 位带有含环烷基（环丙基）胺基侧链、并兼具强效抑制与良好脑渗透性的 AGI-15056；最终通过将三嗪母核 6 位的取代基优化为 6-氯吡啶-2-基、在 N ² ，N ⁴ 位引入（ R）-1,1,1-三氟丙烷-2-基对称侧链，并对旋光异构体进行拆分等精细化分子结构修饰，成功研发出兼具高中枢渗透性与 IDH1/2 双靶点抑制活性的候选药物 ——伏昔尼布（Vorasidenib，AG-881） ^[ ^5] 。（图 1）

图 1 伏昔尼布药物结构变化历程 ^[5]

除结构优势外，伏昔尼布作为一种变构抑制剂，可通过结合 IDH 酶的二聚体界面形成两种交替构象，既可精准、高效靶向结合突变型 IDH1 和 IDH2 蛋白，同时几乎不干扰野生型 IDH 的正常功能，兼顾了抗肿瘤疗效与用药安全性 ^{[

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作用机制深探： IDH 抑制剂如何多维度重塑肿瘤生物学特性？

为明确 IDH 抑制剂伏昔尼布在人体内的真实抗肿瘤效应与作用机制，Mellinghoff 团队开展了一项纳入 49 例复发性 IDH1 突变型胶质瘤患者的随机、对照、多中心 I 期临床研究 ^[7] ，以肿瘤组织内 2-HG 浓度为核心研究终点，在人体内验证了 IDH 抑制剂的作用靶点与下游效应，系统阐明了伏昔尼布的多维度抗肿瘤作用机制：

从源头阻断肿瘤核心驱动机制

伏昔尼布可精准靶向突变型 IDH1/IDH2 酶，在不影响野生型 IDH 正常生理功能的前提下，强效抑制其异常催化活性 ^[5] 。研究数据显示 ^[7] ，经伏昔尼布治疗后， 50 mg 每日一次给药组，患者肿瘤组织 2-HG 水平降幅超 90% ，接近 IDH 野生型肿瘤的基线水平，从源头阻断 2-HG 诱导的致癌级联反应。（图 2 ）

图 2 各实验组肿瘤组织 2-HG 水平 ^[7]

注： WT IDH1，野生型 IDH1；mIDH1，突变型 IDH；IVO，艾伏尼布；VOR，伏昔尼布；q.d，每日一次；b.i.d，每日两次；s.d.，标准差；CI，置信区间

逆转异常的表观遗传重编程

IDH 突变型胶质瘤的表观遗传紊乱，主要源于过量 2-HG 对 α-KG 依赖性双加氧酶的竞争性抑制作用，其中包括 DNA 甲基转移酶。十-十一易位蛋白（ TET ）功能受损可导致 DNA 羟甲基化水平（ 5-羟甲基胞嘧啶，5hmC）降低，进而扰乱分化及抑癌相关基因的正常表达程序 ^[8] 。 5hmC 是维持正常表观遗传状态的重要标志，其水平降低与肿瘤发生及分化阻滞密切相关；相应地，5hmC 水平的恢复可能参与异常表观遗传重编程的逆转，并与相关转录通路的再激活及抗肿瘤效应相关 ^[9 ^,10 ^] 。研究数据显示，在伏昔尼布治疗后，细胞内 2-HG 水平的下降与 5hmC 水平升高呈显著相关（R = -0.38， P = 0.0223），提示该药物可通过调控 2-HG – TET – 5hmC 轴发挥表观遗传层面的抗肿瘤作用 ^[7] 。

解除分化阻滞并诱导肿瘤细胞成熟

IDH 突变型胶质瘤细胞长期停滞在未成熟状态，保留无限增殖潜能，而这一恶性表型的核心上游机制正是 2-HG 介导的细胞分化相关基因沉默 ^[11] 。伏昔尼布降低 2-HG 水平后，可双向调控基因表达：显著上调神经分化相关基因，同时下调肿瘤干细胞特性与促增殖相关基因，打破肿瘤细胞的分化阻滞状态，并诱导具有恶性增殖能力的肿瘤细胞向成熟神经细胞方向分化，遏制肿瘤的无限增殖能力 ^[7, ^{1

2} ^] 。

重塑免疫微环境，激活抗肿瘤免疫

2-HG 的异常蓄积是 IDH 突变型胶质瘤免疫微环境抑制的关键因素，伏昔尼布可从多维度逆转这一免疫抑制状态 ^[7] ：一方面显著上调干扰素（ IFN）-α/γ 反应通路，触发机体天然免疫信号；另一方面促进 CD3 ⁺ 及 CD8 ⁺ 效应 T 细胞向肿瘤组织内浸润，提示其可能通过调节免疫微环境增强抗肿瘤免疫反应，将免疫「冷肿瘤」转化为「热肿瘤」，也为后续免疫联合治疗奠定了关键理论基础。

正是基于上述从源头阻断致癌级联反应、多维度重塑肿瘤生物学特性的精准作用机制，伏昔尼布突破了既往 IDH 抑制剂在胶质瘤治疗中的核心瓶颈，也让 IDH 靶向治疗完成了从基础机制研究到临床落地转化的关键跨越。在众多在研 IDH 抑制剂中，作为兼具高脑渗透性的（ 1. 6 9 ： 1 ）与 IDH1/2 双靶点抑制活性的靶向药物，伏昔尼布是目前唯一在 III 期临床研究（ INDIGO 研究）中取得阳性结果的 IDH 抑制剂 ^[13] 。

2024 年 8 月 6 日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准伏昔尼布用于 12 岁及以上、携带易感 IDH1 或 IDH2 突变、接受过手术（包括活检、次全切除或全切除）的 2 级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤成人及儿童患者 ^[ ¹⁴ ^] 。这是 FDA 首次批准用于该患者人群的全身治疗药物，不仅填补了该领域近 20 年无突破性全身治疗方案的空白，更标志着 IDH 突变型胶质瘤的精准治疗正式迈入临床实践的新阶段，成为该领域里程碑式的突破 ^[ ¹³ ^,14] 。

总结与展望

IDH 抑制剂的研发与转化历程，是肿瘤领域转化医学的典范。从发现 IDH 突变和致癌代谢物 2-HG，到高入脑双靶点伏昔尼布的设计与临床验证，诠释了精准医学核心逻辑，改写了 IDH 突变型胶质瘤的治疗格局。未来，随着新机制挖掘与联合治疗方案的探索，该领域的精准治疗将持续突破，为更多患者带来新的治疗希望。

IDH 新脑序 · 一课要点全览

张婷教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

浙江大学医学院附属第二医院放疗科科室副主任
浙江大学医学院附属第二医院放射肿瘤住培基地教学主任
中国医药教育协会肿瘤放射治疗分会委员
浙江省医学会放射肿瘤治疗专委会青年委员
浙江省抗癌协会放射肿瘤治疗专委会委员
浙江省医师协会胸部肿瘤专委会委员
浙江省免疫学会临床免疫分会委员
主持国家自然科学基金二项，主持浙江省自然科学基金重点项目一项、面上项目三项。以第一作者或通讯在《 BLOOD》《STTT》等国际知名期刊发表 SCI 论文二十余篇

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

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内容审核：kaiyan

项目审核：吕雪

参考文献

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