近十年来，免疫治疗的发展显著改变了肺癌的诊疗格局，并逐步覆盖至可切除非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期NSCLC及小细胞肺癌（SCLC）等不同分期的患者，有效控制靶病灶，延长患者的PFS和OS。随着肺癌患者生存期的不断延长，如何在控制肿瘤的同时减少并发症、维持功能状态和良好的生活质量，成为长期管理的重要目标[1,2]。
骨转移是晚期肺癌常见的远处转移之一，约30%～40%的肺癌患者在疾病过程中发生骨转移[3]。骨转移不仅可能引起病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗或骨手术等骨相关事件（SREs），还可能通过改变骨微环境影响患者的系统治疗获益。基于此，【肿瘤资讯】特邀南京市第一医院魏晓为教授，梳理肺癌免疫治疗领域的重要进展，并重点解析免疫治疗时代肺癌骨转移的管理理念、地舒单抗的规范应用及其与免疫治疗联合的研究前景。
南京市第一医院肿瘤内科（含放疗中心）主任，医学博士
南京医科大学副教授、硕士生导师
中国抗癌协会青年理事、国际医疗交流&肿瘤精准治疗分会委员
江苏省医学会肿瘤化疗及生物治疗&肿瘤学分会委员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会内科学组委员
江苏省抗癌协会（理事、腹膜肿瘤&精准治疗&肿瘤靶向治疗&整合医学常务委员、放疗委员会委员）
江苏省老年学会理事，中西医结合诊疗专委会副主委
江苏省整合医学研究会肺癌/胃癌专业委员会常务委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会常务委员
南京医学会肿瘤学专科分会委员
南京老年医学肿瘤学会副主任委员
南京市肿瘤质控中心副主任委员
主持国自然三项、省自然三项，省“333人才培养工程”培养对象
Gastrointestinal Tumor 编委
《中国临床研究》&《现代肿瘤医学》青年编委
免疫治疗重塑NSCLC全程治疗格局
1. 围手术期免疫治疗改变可切除NSCLC的“标准治疗”
长期以来，可切除NSCLC的标准治疗是手术联合含铂辅助化疗，但生存获益提升有限。KEYNOTE-671研究作为首个在围手术期免疫治疗中证实OS获益的III期临床试验，确立了帕博利珠单抗联合化疗的新辅助-辅助治疗新标准，OS的风险比（HR）为0.72[4]。CheckMate 816研究则进一步巩固了新辅助免疫治疗的临床地位，长期随访数据证实了新辅助纳武利尤持久的OS获益[5]。随着越来越多积极数据的涌现，围术期免疫治疗策略也成为了当下可手术NSCLC的标准治疗方案。此外，值得关注的是，循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物在微小残留病灶识别、复发风险评估和疗效预测中的价值也在持续探索，有望为围手术期治疗强度及持续时间的个体化决策提供参考[2]。
2. 晚期NSCLC一线免疫治疗的优化与突破
在驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗中，以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的免疫联合化疗已凭借高级别的循证证据确立了基石地位，无论PD-L1表达水平高低，均能带来PFS和OS的双重获益[6,7]。
在PD-L1低表达或阴性（<1%）亚组中，双免疫阻断策略展现出令人瞩目的长期生存优势：CheckMate 227研究5年OS率在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫组达19%（化疗组7%）[8]，CheckMate 9LA研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫联合短疗程化疗组达22%（化疗组8%）[9]，为免疫治疗"冷肿瘤"人群提供了有力的治疗选择。
PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗的HARMONi-6研究为晚期鳞状NSCLC带来了全新突破。该III期研究显示，依沃西单抗联合化疗对比免疫联合化疗的标准治疗，显著延长PFS（11.1个月对比6.9个月，HR 0.60）；2026年ASCO年会公布的OS结果显示，中位OS为27.9个月对比23.7个月（HR 0.66）[10,11]。这一突破性成果不仅为双特异性抗体这一创新诊疗模式在肺鳞癌中的应用打下了坚实的基础；更重要的是，这项中国学者主导的研究展现中国方案在全球肺癌治疗格局中的学术价值与临床分量。
免疫治疗为SCLC治疗带来新突破
1. SCLC免疫治疗格局的全面拓展
小细胞肺癌（SCLC）因高侵袭性和有限治疗选择，长期是肺癌领域的难点。免疫治疗的引入正从广泛期一线、局限期巩固到后线治疗，全方位重塑SCLC的治疗格局。ADRIATIC试验在局限期SCLC（LS-SCLC）领域取得了近30年来的首次系统治疗突破。完成同步放化疗后未进展的LS-SCLC患者接受度伐利尤单抗巩固治疗，中位OS从33.4个月延长至55.9个月（HR 0.73）[12]。在广泛期SCLC（ES-SCLC）一线治疗中，IMpower133和CASPIAN两项里程碑式III期试验将中位OS从约10个月延长至12-13个月，5年OS率达12%-13%[13,14]，开创了SCLC长生存的先河。
2. 创新机制药物为SCLC带来全新选择
塔拉妥单抗作为首个靶向DLL3的BiTE，通过桥接肿瘤细胞表面DLL3与T细胞表面CD3，绕过MHC-I依赖的抗原呈递途径，直接激活T细胞杀伤肿瘤。DeLLphi-304 Ⅲ期研究入组509例铂类化疗后进展的SCLC患者，结果显示塔拉妥单抗组中位OS达13.6个月，显著优于化疗组的8.3个月（HR 0.60，P<0.001），且安全性明显更优（≥3级不良事件54%对比80%）[15]。这一结果为铂类化疗失败后的SCLC患者提供了疗效与安全性兼具的全新选择。
免疫治疗时代骨靶向治疗的管理革新
1. 骨转移可能削弱免疫治疗疗效——从现象到机制
多项真实世界研究一致表明，骨转移的存在显著降低NSCLC患者免疫治疗的疗效。伴骨转移患者接受免疫治疗后中位OS仅为11.4个月，而无骨转移者超过24个月（P<0.01），ORR也从46.7%骤降至28.1%[16]。这一"骨转移折损免疫治疗疗效"现象在多个独立队列中反复验证，其对免疫治疗疗效的负面影响程度与脑转移、肝转移相当[17]。
2025年发表于Cancer Cell的重磅研究首次系统阐明了这一现象的分子机制：骨转移灶中的肿瘤细胞激活破骨细胞，促使其大量合成并分泌骨桥蛋白（OPN），OPN作为循环因子进入血液后，远程抑制骨外病灶中CD8+ T细胞功能，尤其显著减少CD8+前体耗竭T细胞（Tpex细胞）（免疫治疗起效和长效的关键效应细胞）的浸润数量与占比[17]。该研究通过精巧的小鼠"换血实验"验证了这一远程免疫抑制轴，临床队列分析也证实骨转移患者血清OPN水平显著升高，且ICIs治疗期间OPN升高与PFS缩短显著相关[17]。这一发现具有里程碑意义：骨转移不再是单纯的"局部骨骼事件"，更是通过OPN介导的远程免疫抑制机制，系统性地削弱全身免疫治疗疗效的恶性循环枢纽。
2. 地舒单抗联合免疫治疗协同增效——从机制到临床证据
基于上述机制发现，靶向RANKL通路以阻断OPN释放、逆转骨转移相关免疫抑制，成为极具前景的治疗策略。地舒单抗作为全人源RANKL单克隆抗体，通过与RANKL高亲和力结合，从源头上阻断破骨细胞的活化，进而抑制OPN的合成与分泌[18]。这一作用不仅实现骨骼局部保护，更在理论上具备了逆转全身免疫抑制、与ICIs协同增效的潜力。
多项临床研究已为这一假说提供了有力的真实世界证据。Asano等开展的日本单中心回顾性研究显示，地舒单抗联合ICI治疗对比ICI单药，ORR从20.5%提升至40.4%，中位PFS从3.6个月延长至7.4个月，中位OS从8.6个月延长至14.2个月[19]。多变量分析证实，联合使用地舒单抗是改善OS（HR 2.33，P<0.01）和PFS（HR 2.19，P<0.01）的独立预测因子，且用药超过4个月的患者中位OS可达20.3个月[19]。Manglaviti等的研究聚焦高骨肿瘤负荷（≥3处骨转移）人群，结果更为显著：地舒单抗联合ICI在此高危人群中，中位OS从3.5个月延长至15.2个月（HR 0.31，P=0.002）[20]。中国国家癌症中心的回顾性研究同样证实，地舒单抗联合ICI治疗的ORR达47.5%，中位PFS达12.6个月[21]。上述证据共同构成了从机制到临床的完整证据链：地舒单抗与免疫治疗的协同策略，有望为骨转移肺癌患者带来更高的缓解率和更优的长期生存。
3. 2026 CSCO指南更新——以骨靶向治疗和系统治疗为基石
2026年CSCO肺癌指南的更新，标志着我国肺癌骨转移诊疗理念从"被动对症管理"正式迈向"主动全程管理"[22,23]。在NSCLC指南中，"骨转移治疗"首次作为独立章节呈现，明确界定了骨靶向治疗的适用人群与启用原则，骨转移确诊即应尽早启动靶向治疗，不应等待疼痛或骨相关事件（SREs）发生后再干预[22]。SCLC指南则确立"以系统治疗和骨靶向治疗为基石"的综合治疗原则，将骨靶向治疗定位为与系统抗肿瘤治疗并行的全程管理核心要素[23]。
两部肺癌指南的这一系统性更新具有深远的临床意义。骨转移对免疫治疗的系统性削弱效应已从分子机制和临床研究两个维度被充分证实，骨转移的全程管理不应局限于处理孤立的骨骼并发症，更应作为保障免疫治疗疗效、改善患者长期预后的关键策略。2026 CSCO指南的更新正是对这一认知跃迁的制度化体现，推动骨靶向治疗从"被动应对"向"主动管理"的根本转变。
小结
从早期到晚期、从NSCLC到SCLC，免疫治疗已实现肺癌广泛覆盖。在此基础上，Cancer Cell研究揭示的RANKL/OPN远程免疫抑制轴为地舒单抗联合免疫治疗的协同策略奠定了转化医学基础；多项真实世界研究从临床层面验证了这一策略的协同增效价值。2026 CSCO肺癌指南的历史性更新，正式确立骨靶向治疗为全程管理的基石，推动骨转移诊疗从"被动对症"迈向"主动全程管理"。在免疫治疗与骨靶向治疗协同并进的新时代，肺癌患者有望实现更长生存与更高生活质量的统一。
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