首页 > 文章详情

【医施荟】IDH 新脑序 · 精品课 | 史之峰教授：解析 IDH 突变型胶质瘤致癌机制

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：丁香园肿瘤时间

脑胶质瘤是高复发、高致残的原发性颅内恶性肿瘤。根据 2021 年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类（CNS 5），2 ~ 3 级成人弥漫性胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变率高达 80%（包括少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤）；4 级成人弥漫性胶质瘤中 IDH 突变率约为 5% ~ 10% （均为星形细胞瘤） ^{^[1,

²

^,
³

^]} 。且多见于青中年人群，患者终身存在疾病进展风险 ^{^[2]} 。 IDH 突变是胶质瘤分型、预后评估及治疗决策的核心生物标志物和关键治疗靶点 ^{^[3]} 。相较于术后「观察等待」或传统放化疗， IDH 靶向治疗作为通过降低致癌代谢物 D-2-羟基戊二酸（以下简称 2-HG）水平，逆转肿瘤代谢异常，显著延长患者无进展生存期与至下一次干预时间，推动胶质瘤治疗进入早期精准干预新阶段 ^[4] 。

在此背景下，「丁香园肿瘤时间」特别推出 2026 年度「IDH 新脑序」系列精品课程，聚焦 IDH 突变型胶质瘤的致病机制、关键研究进展及精准治疗策略等核心议题展开系统解读，助力前沿诊疗理念落地临床实践。本期（第一期）作为系列开篇，特邀复旦大学附属华山医院史之峰教授围绕「 IDH 突变型胶质瘤的核心致癌机制」，完整拆解「代谢异常 → 表观遗传重编程 → 多系统功能紊乱」的致癌逻辑链条，解析疾病发生发展本质，为后续理解临床研究设计、把握治疗策略选择筑牢核心理论基础。

分型基石与细胞起源 —— IDH 突变是什么，从何而来？

要理解 IDH 突变型胶质瘤的生物学本质，首先需要回答一个关键问题：这一突变究竟发生在肿瘤形成的哪个阶段？又起源于何种细胞？

作为改写成人弥漫性胶质瘤诊疗史的里程碑式分子发现， IDH 突变自 2016 年起被 WHO 正式纳入诊断体系，并在 2021 年更新的中枢神经系统肿瘤分类中，跃升为胶质瘤分型与分级的核心依据。时至今日，IDH 突变状态已成为区分 IDH 突变型（星形细胞瘤 / 少突胶质细胞瘤）与 IDH 野生型（胶质母细胞瘤）的金标准，奠定了其在现代胶质瘤诊疗中的基石地位 ^{^[

³

^]} 。

图 1 胶质瘤 WHO CNS 5 分型 ^[ ³ ^]

从分子机制来看， IDH 突变是一种典型的功能获得性突变，其中以 IDH1 R132H 位点突变最为常见（占所有 IDH 突变的 90% 以上） ^{^[5]} 。正常的 IDH 酶催化异柠檬酸生成 α- 酮戊二酸（α-KG），而突变后的 IDH 酶则获得了全新的催化功能，可将 α-KG 大量转化为致癌代谢物 2-HG，从而在细胞内启动一系列级联式的代谢重编程过程 ^[6] 。

那么，这种决定性的分子改变究竟发生在何时？ 2026 年发表于 Science 的一项突破性研究 ^{^[7]} 给出了明确答案。研究者通过对患者肿瘤组织、瘤周正常组织及外周血的超灵敏深度测序分析，并结合基因工程小鼠模型验证，首次系统性证实： IDH 突变是胶质瘤发生的「始动事件」，起源于神经胶质祖细胞阶段，且远早于肿瘤形态学异常的出现。

这一发现提示， IDH 突变不仅是疾病分型的标志，更是驱动肿瘤发生的「第一推动力」，为后续一系列致癌过程奠定基础。

核心机制解析 —— 2-HG 如何撬动三大致癌系统？

如果 IDH 突变是肿瘤发生的起点，那么由其产生的 2-HG 蓄积则是贯穿整个致癌过程的「关键枢纽」。围绕这一代谢异常，肿瘤细胞在表观遗传调控、关键信号通路及免疫微环境三个层面发生系统性重塑，并共同驱动肿瘤的发生与进展 ^[5] 。

图 2 IDH 突变的核心致癌通路 ^[5]

表观遗传系统——「基因锁」的异常重构

在三大致癌系统中，表观遗传改变是最早发生且最基础的一环。 2-HG 与 α-KG 具有高度相似的化学结构，可竞争性抑制所有 α-KG 依赖性双加氧酶，其中最重要的是十-十一易位蛋白（TET）家族 DNA 去甲基化酶和赖氨酸特异性去甲基化酶（KDM）家族组蛋白去甲基化酶。这种抑制作用导致 DNA 和组蛋白的去甲基化过程全面受阻，最终形成全基因组范围的高甲基化状态，即胶质瘤特有的胶质瘤 CpG 岛甲基化表型（G-CIMP） ^{^[8]} 。

这种表观遗传的重编程直接导致了下游基因表达谱紊乱 ^[9] ：一方面，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A（CDKN2A）等关键抑癌基因因启动子区高甲基化而被永久沉默；另一方面，血小板衍生生长因子受体 α（PDGFRA）等原癌基因因染色质结构改变而异常激活。其最终结果是：细胞的正常分化程序被彻底阻断，同时增殖信号持续增强，细胞命运被「锁定」在未分化的祖细胞状态，为肿瘤的发生奠定了分子基础。

关键信号通路——生存、增殖与「矛盾」的平衡

在表观遗传改变的基础上， IDH 突变进一步通过调控多条信号通路，塑造出一种具有「矛盾性」的肿瘤生物学特征 ^{^[10]} 。

一方面，肿瘤细胞通过调节 B 细胞淋巴瘤 2 蛋白（Bcl-2）、前列腺凋亡反应蛋白 4（Par-4）等通路增强抗凋亡能力，获得生存优势；另一方面，IDH1-R132H 突变可特异性抑制无翅型 MMTV 整合位点家族/β - 连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路，从而降低肿瘤细胞的增殖速率和侵袭能力。

这种「促生存但低侵袭」的双重特征，恰好解释了 IDH 突变型胶质瘤整体生长缓慢，且患者预后显著优于 IDH 野生型胶质瘤的原因。

图 3 IDH 突变对信号通路的影响 ^[9]

免疫微环境——构筑「冷肿瘤」屏障

随着肿瘤的持续演进，代谢与信号层面的改变进一步外延至肿瘤微环境，尤其是免疫系统。研究表明， 2-HG 可直接穿透细胞膜进入免疫细胞，多维度抑制抗肿瘤免疫应答 ^{^[11]} ：

直接抑制 CD8 ⁺ 细胞毒性 T 细胞的增殖，降低颗粒酶 B、穿孔素等关键效应分子的表达 ^[12] ；

干扰干扰素 -γ（IFN-γ）等关键信号通路，并可能在一定程度上削弱补体相关免疫效应，从而降低免疫细胞的杀伤与吞噬功能 ^{^[11]} ；

在多重机制的共同作用下， IDH 突变型胶质瘤逐渐形成了一个免疫细胞浸润极少、免疫功能严重受损的「冷」微环境，使得肿瘤细胞能够成功逃避免疫监视并持续生长。

总结与展望

总体而言， IDH 突变通过「代谢异常 → 表观遗传重编程 → 信号通路与免疫微环境重塑 → 肿瘤行为改变」这一连续级联过程，驱动 IDH 突变型胶质瘤的发生与进展，构建了贯通代谢、分子、细胞及临床表型的统一致癌框架。基于这一机制认识，诊疗策略可向更早期、更精准的方向演进：探索优化 IDH 突变的液体活检与动态监测、突变 IDH 酶的靶向抑制以及与免疫及放化疗的联合应用策略等。这有望推动疾病管理由延缓进展向机制导向的精准干预转变，从而进一步改善患者预后与生活质量。

史之峰 教授

复旦大学附属华山医院神经外科副主任医师、研究员、临床副教授
复旦大学附属华山医院神经外科第一支部支部书记
上海市脑功能重塑和神经再生重点实验室副主任
上海市神经再生与细胞治疗工程技术研究中心副主任
上海市周良辅医学发展基金会副理事长
复旦大学博士生导师，赣南医科大学硕士生导师
教育部青年长江学者，上海市东方英才领军人才
华山医院医学研究院副院长，江西省兴国县人民医院副院长（挂职）
现担任中国神经科学学会神经外科学基础与临床分会秘书长、中国医师协会脑胶质瘤专委会青年工作组副组长、上海市医学会神经外科分会青年委员会副主任委员、上海市抗癌协会神经肿瘤专委会副主任委员、上海市青联委员
在 Radiology、Neuro-Oncology、JITC 等国际权威杂志发表 SCI 论文 50 余篇，主持科技部重点研发计划 1 项、国自然项目 3 项，授权国家发明专利 10 项，转化金额超过 850 万元，入选、「曙光计划」、「启明星」、「复旦大学卓识人才」等人才计划，获得上海市医疗卫生系统青年人才最高奖项「银蛇奖」一等奖、上海市杰出专科医师、上海市五四青年奖章、上海市杰出青年医学人才、「王忠诚」青年医师奖、世界神经外科联盟 YNS Award、日内瓦发明金奖等荣誉称号

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

审批编号：M-VORAS-CN-202604-00006

本资料的内容仅作为科学信息参考，仅用于医疗卫生专业人士的学术交流，请勿用于任何其他用途。若您不是医疗卫生专业人士，请勿观看和 /或传播此资料。本资料可能会出现某些药品信息，但该药品/适应症可能尚未获得国家药品监督管理局的注册批准。医疗卫生专业人士做出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。对于本资料可能提到的相关诊断、治疗方法，请遵守国家卫生健康委员会以及相关部门批准使用的指南或规定。

内容策划： kaiyan

项目审核：吕雪

参考文献

[ 1] Jiang H, Wang X, et al. Discov Oncol. 2025 Feb 3;16(1):111.

[2] Valvi S, Fouladi M, et al. Front Mol Neurosci, 2025, 18: 166241.

[3] Louis DN, et al. Neuro Oncol 2021;23:1231–51;

[4] Mellinghoff IK, et al.N Engl J Med 2023;389:589-601

[5] Pirozzi CJ, Yan H.Nat Rev Clin Oncol, 2021, 18(10): 645–661

[6] Solomou G, et al.Cancers, 2023, 15: 2883

[7] ARK J W, KWAK J, KIM K W, et al. Science, 2026, 391(6781): eadt0559.

[8] Malta TM, de Souza CF, Sabedot TS, et al. Neuro Oncol. 2018 Apr 9;20(5):608-620.

[9] Wu J, Gonzalez Castro LN, Battaglia S, et al. Nat Cancer. 2025 Jan;6(1):145-157.

[10] Liu Y, et al. Acta Pharm Sin B. 2023 Apr;13(4):1438-1466;

[11] Bunse L, et al.Nature Medicine, 2018, 24: 1192–1203

[12] Notarangelo G, et al. Science. 2022 Sep 30;377(6614):15191529

排版编辑：肿瘤资讯-mia