骨转移是晚期实体瘤常见的临床问题，可引发病理性骨折、脊髓压迫、以及骨放疗或骨手术等骨相关事件（SREs），显著影响患者生活质量。与此同时，高血糖和糖尿病也是肿瘤患者常见的合并问题。地舒单抗通过抑制RANKL发挥明确的骨保护作用，近年来其对糖代谢的潜在影响也受到关注。本文从骨保护、糖代谢风险及现有证据三个方面进行简要梳理。
靶向RANKL、斩断“恶性循环”，地舒单抗筑牢骨转移防线
骨骼特殊的微环境使其成为肿瘤细胞转移的“天然沃土”。肿瘤细胞定植于骨微环境后，可分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）等多种细胞因子，刺激成骨细胞和骨髓基质细胞过度表达RANKL；RANKL与破骨细胞前体及成熟破骨细胞表面的受体RANK结合，驱动破骨细胞分化、成熟与活化，造成骨吸收显著增强；骨基质破坏后释放出大量转化生长因子β（TGF-β）等生长因子，反过来进一步滋养肿瘤细胞，由此形成肿瘤增殖与骨破坏相互促进的“RANKL恶性循环”[1]。这一“RANKL恶性循环”若不及时阻断，SREs将接踵而至，患者的功能状态、生活质量与生存预后随之恶化。尽管近年来原发灶的系统治疗方案不断升级，骨转移患者的SRE发生风险与死亡风险仍然居高不下，骨转移的规范化管理始终是晚期肿瘤全程管理中的关键环节。
地舒单抗是全人源IgG2单克隆抗体，可特异性结合并中和RANKL，阻断RANKL与RANK的相互作用，从通路源头抑制破骨细胞的形成、功能与存活，打破“恶性循环”，实现对骨转移瘤与骨破坏的全面抑制[1]。大型Ⅲ期临床研究证实，在晚期实体瘤骨转移患者中，地舒单抗较双膦酸盐类药物显著延迟首次SRE发生时间（HR 0.81，95%CI 0.68-0.96），并显著降低首次及后续SRE的发生风险（RR 0.85，95%CI 0.72-1.00）[2]。此外，相较于双膦酸盐，地舒单抗治疗的中位总生存期（OS）更具优势[3]。基于坚实的循证依据，国内外多部权威指南和共识均推荐地舒单抗用于实体瘤骨转移患者的治疗，推荐用法为120 mg皮下注射，每4周一次。
高血糖与生存恶化“如影随形”，合并症管理须纳入全程视野
在关注骨转移的同时，晚期肿瘤患者的合并症管理同样不容忽视，其中糖代谢异常是最常见却最易被低估的问题之一。真实世界研究显示，癌症确诊时患者糖尿病前期和糖尿病的患病率已分别达6.0%和12.2%，至随访末期更分别升至21.2%和32.6%，也就是约每3名癌症患者中，就有1名合并糖代谢异常[4]。肿瘤患者发生高血糖的原因复杂，包括糖皮质激素使用、PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂、免疫检查点抑制剂、肿瘤相关炎症、活动受限及营养代谢改变等[5,6]。部分治疗相关高血糖以餐后血糖升高为主，仅监测空腹血糖可能造成漏诊。
真实世界研究显示，癌症患者中糖尿病前期和糖尿病并不少见[7]。新发糖代谢异常与较差的总体生存相关，血糖控制不佳还可能增加感染、住院及治疗中断风险[5,7]。因此，晚期肿瘤患者的全程管理不仅要控制肿瘤和骨转移，也应重视血糖监测和合并症管理。
机制可循、循证可鉴，地舒单抗“降糖”获益初露锋芒
地舒单抗的“一药多能”价值，根植于RANKL信号通路的广泛生物学效应。RANKL/RANK/OPG信号轴不仅分布于骨骼，在肝脏、胰腺、脂肪组织等糖代谢相关器官中同样活跃[8]。基础与转化研究提示，RANKL可激活NF-κB通路诱导炎症因子释放，造成胰岛β细胞损伤、肝脏脂肪浸润与胰岛素抵抗；RANKL还可诱导二肽基肽酶4（DPP-4）表达、加速胰高糖素样肽-1（GLP-1）水解，削弱肠促胰岛素分泌[8]。与之相应，阻断RANKL信号则展现出多方面的代谢获益：在肝脏，抑制RANKL信号可改善肝胰岛素敏感性；在胰腺，可减少β细胞活性氧（ROS）蓄积、降低MST1活性、上调PDX-1表达，从而保护β细胞功能、减少β细胞凋亡；在肠促胰素轴，地舒单抗可降低DPP-4水平、升高GLP-1，改善葡萄糖稳态[8]。流行病学研究亦为此提供了佐证，血清RANKL水平升高与2型糖尿病发生风险增加相关[9]。
在上述机制基础上，地舒单抗改善糖代谢的临床证据正不断积累。对FREEDOM等多项大型随机研究的事后分析显示，地舒单抗治疗者新发糖尿病风险呈降低趋势[10]；FREEDOM研究另一项事后分析进一步显示，在合并糖尿病或糖尿病前期的绝经后骨质疏松女性中，地舒单抗治疗可显著降低空腹血糖水平[11]。一项基于英国人群数据库的模拟目标试验研究显示，与口服双膦酸盐相比，地舒单抗使用者2型糖尿病发生率更低（5.7 vs 8.3/1000人年），发病风险降低32%（HR 0.68，95%CI 0.52-0.89）；其中糖尿病前期人群获益更为显著，发病风险降幅达46%（HR 0.54，95%CI 0.35-0.82）[9]。另一项覆盖33万余例骨质疏松患者的真实世界队列研究显示，地舒单抗治疗与5年内2型糖尿病风险降低17%相关（HR 0.83，95%CI 0.78-0.88），并与全因死亡风险降低21%相关[12]。基于我国人群的大样本研究同样显示，地舒单抗治疗者新发糖尿病发生率低于双膦酸盐治疗者（35.9 vs 43.6/1000人年；HR 0.84，95%CI 0.78-0.90）[13]。
需要指出的是，上述降糖相关证据主要来自骨质疏松人群，因此关于地舒单抗和糖代谢的研究仍存在局限性，未来仍需要更多的大规模随机对照试验来评估地舒单抗对糖代谢的作用。但其所揭示的RANKL通路与糖代谢之间的关联，对肿瘤患者具有特殊的启示意义：晚期骨转移患者本身面临糖皮质激素、抗肿瘤治疗与疾病本身的多重高血糖驱动因素，而糖尿病可通过诸多复杂因素诱导或加重骨质疏松，是骨质疏松和骨折发生的独立危险因素，因此，兼顾二者的临床治疗方案可为患者带来最大获益。地舒单抗在发挥骨保护作用的同时兼具改善糖代谢的潜力，其“一药多能”的临床价值值得在肿瘤人群中进一步关注与验证。
小结与展望
从骨骼到糖代谢，地舒单抗的一药多能，本质上源于RANKL信号通路在全身多器官中的广泛分布。晚期肿瘤患者的全程管理，正从“以肿瘤为中心”走向“以患者为中心”，既要通过骨靶向药物从源头阻断骨转移“恶性循环”、预防和延缓SREs的发生，也要正视高血糖等合并症对生存预后的侵蚀。地舒单抗以RANKL为靶点，一端连着骨健康的守护，一端连着糖代谢的改善，为晚期骨转移患者的综合管理提供了新的可能。期待未来在肿瘤人群中开展更多前瞻性研究，进一步验证地舒单抗的代谢获益，让“骨保护”与“全身获益”真正融为一体，为更多患者带来高质量的长期生存。
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