随着ALK阳性非小细胞肺癌（ALK+ NSCLC）精准治疗的不断深入，阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼等新一代ALK TKI已成为CSCO、NCCN等国内外指南的一线标准方案[1][5]，而大多数ALK+NSCLC患者一线即接受阿来替尼治疗[2]。不仅如此，阿来替尼也被纳入辅助治疗探索的范畴，这意味着未来将有更多患者在疾病早期即暴露于该药物，如何在阿来替尼治疗失败后为患者提供有效的后线选择成为临床亟待解决的问题。
在这一背景下，布格替尼因其独特的ALK抑制谱及潜在的中枢神经系统活性，为“阿来替尼经治”提供了有力的依据
2025年ESMO大会摘要1845MO首次报道了前瞻性观察性WJOG11919L/ABRAID研究的队列A疗效与生物标志物分析[4]。该研究队列纳入阿来替尼治疗后二线接受布格替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者。主要终点是无进展生存期（PFS）。数据截至2024年9月26日，中位随访时间19.3个月，该研究达到了预设的主要终点。中位PFS为6.51个月（95%CI：4.83–8.84），提示布格替尼可作为一线阿来替尼进展后的二线治疗，2026年CSCO指南以此同步新增了布格替尼作为第二代TKI一线治疗或第一代、二代TKI治疗均失败的III级推荐治疗方案[5]。
洛拉替尼作为三代ALK-TKI，是二代ALK TKI耐药之后的选择之一，但在洛拉替尼耐药或序贯化疗后，患者往往面临“无药可用”的境地。在2026年ASCO大会上，WJOG11919L/ABRAID研究的队列B结果进一步披露。该研究队列旨在评估布格替尼在阿来替尼一线治疗进展后，且经历了洛拉替尼和/或化疗这一复杂经治人群中的疗效与安全性[6]。
本文将深度解读这项具有临床指导意义的最新研究数据。
WJOG11919L/ABRAID研究的队列B
该研究队列纳入了在一线阿来替尼治疗后接受洛拉替尼且/或接受化疗的 ALK 重排 NSCLC 患者。符合条件的患者年龄需 ≥18 岁，且经病理证实为 ALK 重排 NSCLC，分期为 IIIB–IVB 期（AJCC第八版），或为不适合根治性治疗的术后复发。基线影像学要求包括：在开始布格替尼前 42 天内完成胸部 CT，以及 56 天内完成脑 MRI 或脑 CT。治疗前血浆 ctDNA 使用 PGDx Elio Plasma Resolve panel 进行分析。数据截止日期为 2024 年 9 月 26 日。
WJOG11919L/ABRAID研究的队列B 共分析 25 例患者，中位年龄 64 岁，全部为腺癌；ECOG PS 评分 0–1/2–3 分别为 22 例（88.0%）/3 例（12.0%）。基线时 10 例患者存在中枢神经系统（CNS）转移。一线阿来替尼后，13 例患者接受了洛拉替尼，14 例接受了铂类为基础的化疗（其中 2 例重叠）。中位随访时间为 12.7 个月。
整体经治人群的mPFS为4.8个月（95%CI：2.2-12.7），mOS为13.6个月（95%CI：7.3-NR）（图2）。
按既往是否使用过洛拉替尼分层：
既往使用过洛拉替尼患者的mPFS为2.2个月（95%CI：1.2-18.8），mOS为10.8个月（95%CI：3.7-NR），
既往未使用过洛拉替尼患者的mPFS为8.9个月（95%CI：2.3-15.6），mOS为16.2个月（95%CI：7.1-NR）。
24 例患者的治疗前 ctDNA 可评估：4 例检出 ALK 突变（其中 3 例既往接受过洛拉替尼治疗），2 例检出复合 ALK 突变（G1202R/I1171M/L1204V 和 D1203N/L1196M），且均发生在洛拉替尼治疗后。
探索性分析显示，在既往接受过洛拉替尼且检出 ALK 突变的 3 例患者中，所有患者在开始布格后 10 周内均出现早期进展或死亡。而1例未经洛拉替尼治疗的伴G1202R突变患者的PFS为12.7个月。
布格替尼安全性良好，未观察到新的安全性信号。
临床启示
从本次ASCO披露的ABRAID研究队列B的数据来看，对于ALK-TKI的序贯治疗策略，主要带来了以下三个层面的临床提示：
提示一：填补三代TKI经治后的数据空白，布格替尼或可作为后线选择之一
在传统的序贯治疗观念中往往认为ALK TKI的换代是一条“单行道”，即一代序贯二代序贯三代。一旦肿瘤对三代药物洛拉替尼产生耐药，由于其复杂的耐药机制，再回头使用二代TKI很难奏效。
该研究入组了在一线阿来替尼治疗后、且经历了洛拉替尼和/或化疗的重度经治患者。最终结果显示，即便在既往接受过洛拉替尼的患者亚组中，依然有部分患者能够从布格替尼治疗中获得临床获益。当患者在三代TKI耐药且多线治疗后陷入困境时，布格替尼或可作为一种有临床意义的、可尝试的后线逆转耐药方案，为患者延长生存争取空间。
提示二：强化了“基于ctDNA等分子检测”进行精准序贯分层的必要性
ALK TKI的耐药一定程度上是由肿瘤细胞的基因异质性演变驱动的。ABRAID研究不仅观察了临床疗效，还通过基线外周血ctDNA对患者的ALK突变状态进行了深度探索。在既往接受过洛拉替尼患者的基线外周血中能够检测到ALK耐药突变的患者，接受布格替尼治疗的预后整体较差。这强烈提示在序贯治疗中，不能仅仅依赖“盲试”或仅凭既往治疗史做决策，而应参考诸如基于外周血ctDNA等液体活检的动态分子监测：如果ctDNA未检测到复杂的ALK耐药突变，提示肿瘤或可对二代TKI存在敏感克隆，此时患者更有可能从后线序贯二代 ALK TKI中获益。
ABRAID研究队列A 中3例患者携带G1202R突变，有2例达到了部分缓解（PR）。更有趣的是，在队列B中，1例未经洛拉替尼治疗的携带G1202R突变的患者，无进展生存期达到12.7个月。传统观念可能认为布格替尼对G1202R突变的患者疗效欠佳，而ABRAID研究提示对于携带G1202R单纯突变的患者，或可能从布格替尼治疗中获益。
如果检测到了复杂的复合突变，则提示纯粹的ALK TKI单药序贯可能疗效有限，临床医生应更早地考虑其他治疗策略。
提示三：优化全病程管理，“序贯最大化获益”需更精细的排兵布阵
随着ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期跨越数年，全病程管理的理念已经从“有什么药用什么药”转变为“如何让每一种药的获益时间最大化”。
从ABRAID研究队列B数据提示，既往未接受过洛拉替尼治疗的患者（即阿来替尼进展后直接化疗后序贯布格替尼），其预后和生存结局（PFS/OS），从数值上优于既往经历过洛拉替尼治疗的患者。这为全病程的排兵布阵提供了两条思考路径（以下内容仅作为学术讨论，不能替代临床判断和决策）：
路径A（2+2+3）：阿来替尼一线进展后，是否先序贯布格替尼等二代TKI（ABRAID研究队列A的模式，mPFS 6.51个月），或者序贯化疗后再使用布格替尼（ABRAID研究队列B模式，mPFS 8.9个月），将三代洛拉替尼继续作为更靠后的“底牌”？
路径B（三代耐药后挽救）：如果患者一线直接使用洛拉替尼，或者二代进展后快速用了三代，一旦三代耐药，是否第一时间通过基因检测，筛选出那部分“依然能从布格替尼中获益”的特定患者群体，进行精准的后线挽救。
结语与展望
ABRAID研究的队列B数据在2026 ASCO的亮相，为ALK阳性NSCLC的“后阿来替尼/后洛拉替尼”时代的耐药管理带来了新的思考。
这一研究不仅拓展了布格替尼在后线逆转耐药中的应用版图，也提示我们在进入精准个体化医学的时代后，应积极借助ctDNA检测等分子检测诊断工具，精准捕捉耐药异质性，从而为患者定制更优的序贯治疗策略。期待未来能有更大样本量的临床队列进一步验证这一发现，造福更多ALK阳性肺癌患者！
1. NCCN Guideline NSCLC 2026 V5
2. Mudumba, Rahul et al. Journal of managed care & specialty pharmacy vol. 31,9 (2025): 890-899. doi:10.18553/jmcp.2025.31.9.890
3. Ozawa Y, et al. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359231225046.
4. Yuichi Ozawa, et al. ESMO 2025 1845MO
5. CSCO Guideline NSCLC 2026
6. Yuichi Ozawa, et al. ASCO 2026 Abstract 8606
7. Horn L, et al. J Thorac Oncol. 2019;14(11):1901-1911.
审批编号：VV-MEDMAT-138705
获批日期：2026年6月
排版编辑：肿瘤资讯-WJH
苏公网安备32059002004080号
