对于III期dMMR/MSI-H型结直肠癌的辅助治疗，标志性III期ATOMIC研究已证实，在mFOLFOX6化疗基础上联合阿替利珠单抗能带来显著的生存获益。然而，化疗与免疫治疗的最佳疗程应如何设定？治疗时长又将如何影响患者预后？这些问题依然是临床关注的焦点。2026年ESMO GI大会上，德国波鸿鲁尔大学圣约瑟夫医院Anke Reinacher-Schick教授汇报了ATOMIC 研究事后探索性分析，为这一议题提供了新的视角。
本期TOP TALK特邀同济大学附属第十人民医院薛俊丽教授对话Anke教授，围绕ATOMIC研究事后分析的核心发现、化疗与免疫治疗的时长争议等临床关注问题展开深入探讨，以期为临床实践与未来探索带来启迪。
一、ATOMIC研究事后分析背景与设计
薛俊丽教授：众所周知，dMMR/MSI-H型结直肠癌是免疫治疗的明星靶点。KEYNOTE-177等研究确立了单用免疫治疗在晚期姑息治疗中的地位，但对于III期结直肠癌患者，术后辅助治疗应单用免疫还是联合化疗？疗程多长最佳？目前尚无定论。您在今年ESMO GI大会上汇报了ATOMIC研究的事后探索性分析。作为一项事后分析，您如何看待这项研究的设计、分析过程及其数据？
Anke教授：在ATOMIC试验设计之初（约2016年），尚缺乏单纯免疫治疗用于辅助治疗的证据，基于当时MOSAIC等研究的数据，FOLFOX化疗仍是标准基础；尽管已在晚期后线治疗中看到了帕博利珠单抗单药治疗的一些数据，但在III期这种以临床治愈为目的的场景下，我们依然选择了免疫联合化疗方案；加之IDEA荟萃分析的数据当时亦尚未公布（该分析后来指出对于低危结肠癌，3个月的治疗已足够），因此，ATOMIC研究设定了6个月的FOLFOX化疗联合全程12个月的阿替利珠单抗治疗。
我们在ESMO GI上展示的内容是一项非预设的、探索性回顾分析。借鉴IDEA研究的思路，我们以6个周期（3个月）化疗作为阈值评估疗程影响。但这项事后分析存在无法完全规避的偏倚：
停药原因混杂：对于在6个周期内停用化疗的患者，无法精确区分是因为毒性反应、患者意愿还是医生判断。我们知道，通常能承受更多治疗的患者身体状况更好、耐受性更佳。因此，其中必然存在我们无法完全掌握的偏倚和混杂因素。
免疫治疗中断的影响：化疗≤6个周期的患者中，仅有约48%继续使用了阿替利珠单抗，而在化疗＞6个周期的患者中，免疫维持率高达87%。因此很难完全剥离化疗时长与免疫中断各自带来的影响。
薛俊丽教授：在IDEA研究公布后，ATOMIC试验方案是否进行过修订？此外，为什么化疗周期数较少的患者，阿替利珠单抗的停用率也如此之高？
Anke教授：IDEA研究结果公布时，ATOMIC研究已开展至后期，且当时IDEA研究缺乏针对MSI-H亚组的数据，加之6个月与3个月的绝对获益差异有限，最终团队决定维持原方案并严密监测外周神经毒性。至于化疗少于6个周期的患者中约一半也停用了阿替利珠单抗，目前我们正在深入梳理数据（例如是否因严重3级不良反应而同步停药），具体原因将在正式发表的论文中进行剖析。
二、 辅助化疗的时长探索
薛俊丽教授：这项分析显示，当FOLFOX化疗超过6个周期时，联合阿替利珠单抗展现出了显著的无病生存期（DFS）获益，但在少于6个周期的患者中未看到显著获益。这是否意味着对于III期患者化疗依然不可或缺？您如何看待化疗阈值的临床意义？您目前是否依然支持基于IDEA研究来决定辅助化疗的疗程？
Anke教授：当前，我们不能仅仅因为IDEA的结论就盲目缩短化疗时长。当我们把每一个FOLFOX周期作为连续变量进行分析时，并没有发现一个确切的阈值。似乎每一个化疗周期的叠加，都能带来额外的临床获益，因此，目前数据并不支持“有了免疫治疗，化疗就可以减量或缩短”的假设。我们目前也在进一步挖掘和分析数据，以期能够获得确切的治疗周期数，并将免疫与化疗的各自作用清晰拆分。
薛俊丽教授：这意味着，如果我们为III期dMMR/MSI-H患者采用“化疗+免疫”联合方案，目前还不能断言必须以“打满6个月化疗”为前提，对吗？如果面对低危III期患者，临床上应如何权衡？
Anke教授：完全正确，目前无法得出明确的最佳治疗时长。对于低危III期患者，个人倾向于给予6个周期的化疗。若采用联合阿替利珠单抗方案，为了追求确切获益，在患者能够耐受的前提下应尽量给予足周期的治疗。但必须严密监测神经毒性，若出现毒性应及时停用奥沙利铂，切不可为了打满6个月而造成不可逆的3级神经毒性。
薛俊丽教授：您是否考虑过对这部分III期患者在辅助治疗中采用“去化疗”的方案？
Anke教授：既往公布的新辅助治疗数据显示，MSI-H患者能从新辅助单药免疫治疗中获得极其显著的临床缓解。但在术后辅助治疗领域，相关的临床试验并不多。德国一项小型试验探索了阿替利珠单抗单药用于无法耐受奥沙利铂患者的疗效，目前数据尚未发表，预计明年公布。
薛俊丽教授：中国目前正在开展一项前瞻性、随机对照的III期临床试验——由中山大学肿瘤防治中心发起的PACE研究。该研究招募III期dMMR/MSI-H结肠癌患者，一组接受标准化疗，另一组仅接受单药免疫治疗。目前该研究的招募已接近尾声，相信这些数据未来将有助于回答“去化疗”在辅助治疗中的可行性问题。
三、免疫治疗疗程与模式
薛俊丽教授：关于阿替利珠单抗的疗程，分析显示使用≥12个周期与＜12个周期相比存在数值差异。12个月的辅助免疫治疗是必需的吗？可以缩短或延长吗？
Anke教授：基于研究数据，＜12个周期组对比单纯化疗的HR为0.59（置信区间跨 1），而≥12个周期组的HR为0.48。但如果直接对两种阿替利珠单抗疗程进行探索性对比，HR为0.81，在统计学上并没有显著差异。基于统计学结果，我们无法硬性下结论说必须打满12个月，但也无法断言6个月就足够。鉴于阿替利珠单抗耐受性良好，在无严重毒性的前提下，我倾向于按原研究设计让患者完成1年的治疗。
薛俊丽教授：结合同期联合化疗与免疫维持治疗，我将联合阶段视为“引擎”，即化疗联合免疫释放并呈递更多肿瘤抗原；而在化疗后的维持阶段，免疫治疗充当“清道夫”清除微小残留病灶（MRD）。在您看来，联合阶段与维持阶段哪一部分更为重要？
Anke教授：铂类化疗造成的DNA损伤有助于新抗原的呈递，因此治疗初期的铂类联合化疗是发挥免疫最大获益所必需的，至于是否必须满12个月，目前尚不确定。在其他肿瘤研究中已有数据表明，即使因毒性等原因较早停用免疫治疗，其免疫应答效应依然可以持久存在。因此，我认为初始与化疗联合的阶段可能更为关键。
薛俊丽教授：如果患者因毒性不得不停用化疗，是否仍应鼓励他们继续接受单药免疫维持治疗？
Anke教授：是的，个人鼓励这样做。虽然目前缺乏直接的对比证据，但从dMMR的病理机制来看，继续使用阿替利珠单抗进行维持治疗对患者是有潜在获益的。
四、循证医学证据与指南落地
薛俊丽教授：您认为这项事后分析或未来的后续数据，是否有潜力改变目前III期肠癌的临床指南？
Anke教授：我认为这项事后分析本身不会直接改变指南。因为它的本质是回顾性、探索性的分析，而非前瞻性随机对照研究，证据等级还不足以强有力地推荐具体的化疗周期数。
薛俊丽教授：那么对于ATOMIC主研究而言，欧洲及德国的指南更新和审批进展如何？
Anke教授：ATOMIC主研究的数据正在写入最新的ESMO指南中，德国指南也预计在今年秋季正式纳入“阿替利珠单抗+FOLFOX”方案。在监管审批方面，目前已向欧洲药品管理局（EMA）提交申请，正在等待最终的上市批准。
薛俊丽教授：非常感谢Anke教授的详尽解答与深刻洞见，期待未来辅助免疫治疗能早日惠及更多dMMR结直肠癌患者。
肿瘤科副主任（主持工作） 主任医师 教授
同济大学博士研究生导师
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤专家委员会委员兼秘书
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）药物安全管理专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
人体健康科技促进会胃肠肿瘤学分会常委
《肿瘤学杂志》青年编委
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
留学美国综合排名第一的Mayo Clinic
获上海市卫生系统青年医学人才最高荣誉“银蛇奖”，获上海市东方英才拔尖项目、“医苑新星”青年医学人才培养资助计划。
主持国家自然科学基金3项，科技部重大慢性重大慢性非传染性疾病防控研究课题骨干，发表SCI论文30余篇，包括《adv sci》、《J Exp Clin Cancer Res》、《Theranostics》、《EBioMedicine》等。
波鸿鲁尔大学附属医院/波鸿天主教医院圣约瑟夫医院 血液学与肿瘤学暨姑息治疗科主任
DGD海默肺科医院 肿瘤学与肿瘤姑息治疗主任医师
威斯特法伦-利珀医学会伦理委员会副主席
德国肿瘤学指南项目指导委员会成员
德国癌症协会（DKG）内科学肿瘤学工作组（AiO）主席
研究重点：
结直肠癌和胰腺癌的临床与转化研究
肿瘤学伦理与沟通
排版编辑：肿瘤资讯-AS
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