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龚明教授：从“被动应对”走向“主动管理”——多发性骨髓瘤骨保护治疗的规范化之路

07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种以克隆性浆细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，骨病变是其最具特征性的临床表现之一，溶骨性骨破坏不仅导致骨痛、病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SRE），更显著影响患者生存质量与长期预后。近年来，MM患者生存期大幅延长，骨保护治疗在全程管理中的战略地位日益凸显。然而，我国MM骨保护治疗的临床实践与指南推荐之间仍存在明显差距。诊断手段的规范化程度不一、骨保护治疗的启动时机与持续时间不足、患者长期依从性欠佳，以及治疗费用带来的经济压力，共同构成了当前诊疗体系中的多重障碍。如何在循证医学框架下实现骨靶向药物的精准选择？如何通过全程管理模式将骨保护获益最大化？本期【肿瘤资讯】特邀中日友好医院龚明教授，围绕MM骨保护治疗的现状挑战、药物决策逻辑及未来优化路径展开专题解读。

龚明

主任医师

中⽇友好医院⾎液科
中国中医药信息学会中医临床药学分会第二届常务理事会理事
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员
北京整合医学学会血液肿瘤专业委员会委员
第一、二、三届中⻄医结合⾎液学分会常务委员
京津冀中⻄医结合⾎液病联盟第⼀届理事会理事
北京市上市后药品安全性检测与再评价专家库专家
北京医学会鉴定专家库成员
国内外多家医学期刊发表SCI论⽂7篇，核心期刊30余篇，参与编写学术专著3部
2004年⾄2005 年⽇本金泽医科⼤学任研究员

现状困境：MM骨保护治疗面临的核心挑战与未满足需求

龚明教授：近年来，多发性骨髓瘤骨保护治疗愈发受到临床医生重视，骨保护治疗药物不断丰富，双膦酸盐类药物与RANKL抑制剂地舒单抗等药物为患者提供了新的治疗选择。但当前临床实践中，规范化、全程化、个体化的骨保护治疗落地仍存在一定不足。

首先是诊断层面的困境。不同治疗中心选择的检查手段存在差异，部分基层诊疗中心采用的骨破坏诊断手段较为简易，导致部分患者骨破坏发现率与诊断率偏低，造成治疗延迟。该现象在基层医院较为普遍。诊断延迟、误诊率偏高会直接影响治疗开展，患者无法及时获得骨病干预。部分患者需经多家医院诊疗方可确诊，进而造成治疗启动偏晚。诊断与治疗缺乏规范性，会导致患者后期骨修复效果不佳，影响生活质量。

其次，诊断与干预的理念在部分治疗中心尚未落实。近年发布的NCCN指南、CSCO指南均提出，多发性骨髓瘤疾病治疗的同时需启动骨保护治疗。然而，相关调研数据显示，仅约58.4%的患者在确诊多发性骨髓瘤的同步启动骨病治疗，接近半数患者未在确诊同步启动骨保护治疗；仅15.5%的患者骨保护治疗持续时间达到指南推荐的24个月以上，38.1%的患者治疗频率低于每月一次。此外，70.7%的患者在骨相关症状好转后不再继续就医，未持续接受骨保护治疗。经济层面，治疗费用负担也对患者骨病治疗造成一定压力。白皮书数据显示，38.6%的患者治疗费用占家庭年收入一半以上，42.7%的患者认为经济状况对治疗方案选择影响较大。

整体而言，诊断延迟、规范化治疗落实不到位、患者依从性差以及经济负担等问题交织，导致部分患者未能从骨保护治疗中真正获益，也是临床亟待突破的瓶颈。

循证依据：骨靶向药物的个体化决策与临床获益差异

龚明教授：目前临床主流骨靶向药物分为两类，分别是以唑来膦酸为代表的双膦酸盐类，以及RANKL单克隆抗体类药物地舒单抗。两类药物均为国内外现行指南一线推荐用药，但作用机制存在明显差别。

双膦酸盐通过与骨基质羟基磷灰石高亲和力结合，富集于骨重建表面，被破骨细胞吞噬后抑制其细胞内代谢通路，诱导破骨细胞凋亡，属于骨组织局部富集的抗吸收药物，主要经肾脏排泄；而地舒单抗为全人源IgG2单克隆抗体，可特异性结合RANKL，从上游阻断破骨细胞的分化、活化与存活，从而有效抑制骨吸收，主要通过网状内皮系统清除，不依赖肾脏代谢。

在SRE预防方面，双膦酸盐与地舒单抗总体疗效相当。地舒单抗在延迟首次SRE发生时间上非劣于唑来膦酸，15个月以上的长期随访结果显示，地舒单抗的SRE控制效果更具优效性。唑来膦酸是首个被证实可延长新诊断多发性骨髓瘤患者生存预后的骨靶向药物，拥有明确的总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）获益循证证据。而在新诊断适合移植的多发性骨髓瘤患者中，地舒单抗组PFS较唑来膦酸组延长10.7个月。

安全性差异方面，研究数据显示，地舒单抗组肾毒性发生率为10%，显著低于唑来膦酸组的17.1%。急性期反应方面，一项Meta分析结果显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗急性期反应风险显著降低53%。此外，低钙血症与下颌骨坏死是临床治疗中需重点关注的并发症。两类药物均可能引发低钙血症与颌骨坏死，均可通过规范化的预防与干预手段实现有效管理。

两类药物均为指南一线推荐。针对合并肾功能损伤、高龄、基础疾病多发等复杂情况的多发性骨髓瘤患者，骨靶向药物的选择需围绕个体特征、药物安全特性、治疗依从性、长期获益等维度综合评估。整体而言，对于合并肾功能损伤、高龄、基础疾病多发的复杂多发性骨髓瘤患者，肾功能是药物选择的第一决策点，中重度肾功能损伤患者优先选择地舒单抗。此外，高龄体弱、治疗依从性差的患者可优先考虑皮下注射、无需水化的地舒单抗。

破局之道：MM骨保护治疗的全程管理与获益最大化

龚明教授：随着骨髓瘤患者生存期显著延长，未来骨保护治疗将从并发症支持治疗向全周期骨健康管理转型，适配长期生存的全程管理需求。

首先，未来可基于疾病与骨病负荷分层，结合基线溶骨性病变情况、SRE发生风险、血液学缓解深度划分治疗层级。高骨病负荷未达深度缓解的患者维持强化治疗，达到持续深度缓解、骨病稳定的患者可逐步降级治疗，在保障骨保护获益的同时，降低长期用药风险。

其次，特殊人群治疗模式也将进一步优化，针对肾功能损伤、高龄衰弱、合并肾性骨病、牙科基础疾病等高危人群，建立标准化的药物选择、剂量调整与监测路径。

此外，生物标志物的临床应用方面，随着基础研究的进一步深入，未来有望将骨吸收和骨形成标志物纳入常规监测体系，通过生化指标实时评估药物应答，动态调整给药强度，实现精准治疗。

当然，全程管理模式也将进一步规范化，将骨保护干预延展至冒烟型骨髓瘤、高危意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）阶段，对存在早期骨量丢失、骨代谢异常的高危患者，启动预防性干预，阻断骨病的发生进展。同时，未来将继续完善长期安全管理体系，针对颌骨坏死、低钙血症、非典型骨折及停药反弹等长期治疗风险，建立标准化的基线筛查、定期监测、风险预警与处理流程，满足患者长期生存的安全需求。

此外，多学科协作（MDT）模式标准化也将持续推进，构建血液科主导，骨科、影像科、放疗科、疼痛科、口腔科等共同参与的多学科协作团队，覆盖骨病筛查、诊断、药物治疗、外科干预等全流程，进一步完善全维度管理，提升患者长期生活质量。

基于当前指南和循证证据，临床实践中需进一步重视多发性骨髓瘤骨保护治疗。无论是否存在影像学可见的溶骨性病变，所有活动性多发性骨髓瘤患者均应在启动系统抗骨髓瘤治疗的同时，即刻启动骨保护治疗，避免延迟治疗导致的骨病进展。同时基于患者特征，选择更适宜、安全有效的骨靶向药物，依照指南推荐，动态优化给药疗程。至少完成24个月的骨保护治疗，同时积极有效防控不良事件，保障长期治疗安全，最大化患者骨保护治疗获益。

总结

近年来，MM骨保护治疗已进入从“被动应对”向“主动管理”转型的关键阶段。当前临床实践中，诊断延迟、规范化治疗落实不足、患者依从性差及经济负担等多重挑战仍亟待突破。在临床治疗过程中，骨靶向药物的个体化选择需综合考量患者肾功能状态、年龄、合并症及治疗依从性等因素，地舒单抗在肾功能损伤、高龄体弱等复杂人群中展现出独特优势。未来，MM骨保护治疗将朝着全周期骨健康管理方向演进，通过疾病与骨病负荷分层、特殊人群治疗模式优化、生物标志物指导的精准治疗、全程管理模式规范化、长期安全管理体系建立以及多学科协作标准化，实现患者骨保护治疗获益的最大化。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-WJH