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肺案析真｜MET融合肺癌靶向获益后进展，液体活检为耐药后换药提供依据

07月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET融合是非小细胞肺癌中较为罕见的驱动事件，发生率不足0.5%，其靶向治疗及耐药后的序贯用药尚缺乏明确路径。本文报道一例52岁ⅣB期KIF5B::MET融合肺腺癌患者，化疗及免疫治疗疗效有限，接受克唑替尼后获得近5年疾病控制的病例。出现混合性进展后，患者先后两次组织取材均因肿瘤细胞不足而未能完成分子检测，最终通过液体活检发现MET L1213V和Y1248C继发突变，进而换用Ⅱ型MET抑制剂Cabozantinib。本文梳理其诊疗全过程，重点探讨组织样本不足时液体活检在耐药识别及后续治疗方案制定中的指导价值，为MET融合肺癌的个体化治疗提供参考

病例介绍

初诊概况

患者，女，52岁，既往有少量吸烟史，已戒烟多年。经进一步检查确诊为晚期肺癌，初诊时已存在多部位转移，具备接受系统抗肿瘤治疗的条件。

病理诊断与疾病分期

病理及分期评估：肿瘤组织呈肺腺癌形态，甲状腺转录因子1（TTF-1）阳性；影像学提示肺内病灶伴肾上腺及骨转移，临床分期为ⅣB期。
免疫标志物：程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）为0。

分子检测

检测结果：初诊肿瘤组织行靶向二代测序（NGS），检出KIF5B::MET融合，由KIF5B外显子24与MET外显子15连接（K24::M15），同时检出SMAD4 Q256L等伴随变异。

诊疗经过

化疗及免疫治疗疗效有限

患者一线接受顺铂联合培美曲塞治疗，随后予培美曲塞维持，最佳疗效为疾病稳定。疾病进展后改用纳武利尤单抗，但未获得持久控制。鉴于初诊肿瘤组织检出KIF5B::MET融合，经分子肿瘤委员会讨论，患者在免疫治疗进展后三线超适应证使用Ⅰa型MET抑制剂克唑替尼。

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患者疾病进程

克唑替尼带来长期疾病控制

克唑替尼治疗后，肿瘤最大缩小31%，依据RECIST 1.1标准达到部分缓解（PR），血清癌胚抗原（CEA）由81.6 ng/mL降至最低18.5 ng/mL。治疗期间，患者因视物异常、恶心、便秘、乏力等不良反应，将克唑替尼调整为200 mg、每日一次，此后疾病持续受控，治疗时间接近5年。

混合性进展与两次取材失败

克唑替尼治疗约3年后，复查CT显示右下肺肿瘤及肺不张区域缓慢增大，并出现新的肺内卫星结节，而肾上腺和骨转移灶仍保持稳定，提示混合性进展。考虑患者一般状况良好、部分病灶仍受控制且进展较缓，临床继续使用克唑替尼，并尝试重新取材明确耐药机制。患者先后接受支气管镜联合超声支气管镜引导下经支气管针吸活检及CT引导肺穿刺，均因肿瘤细胞不足，未能完成分子检测。随着肺内病灶逐渐发展为多灶进展，团队改用血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）进行分析。

液体活检指导药物换型

ctDNA检测再次检出原有KIF5B::MET融合，同时发现治疗前不存在的MET L1213V和Y1248C突变，等位基因频率分别为0.38%和0.12%。结合长期克唑替尼治疗史，团队判断两种MET激酶区突变可能与获得性靶点内耐药相关，遂由Ⅰ型MET抑制剂克唑替尼切换至Ⅱ型抑制剂Cabozantinib。治疗后肺部病灶一度缩小，肾上腺和骨转移灶保持稳定，CEA由190 ng/mL降至63.7 ng/mL，整体疗效评估为疾病稳定。后续部分肺内结节轻度增大，但患者仍有临床获益，因此继续Cabozantinib治疗。

讨论

长期获益提示MET融合具有驱动作用

本例患者在化疗和免疫治疗后肿瘤仅获得有限控制，转用克唑替尼后达到部分缓解，疾病控制接近5年，说明KIF5B::MET融合在该患者中具有较强的驱动作用，也支持针对罕见融合开展个体化靶向治疗。此后肺内病灶缓慢增大，而肾上腺和骨转移灶仍保持稳定，提示不同病灶对克唑替尼的敏感性并不一致。考虑患者仍有部分病灶受控、进展速度较慢，继续原治疗并同步寻找耐药原因，具有一定合理性。

液体活检补充耐药信息

两次组织取材均因肿瘤细胞不足而未能完成分子分析，是本例后续决策面临的主要困难。ctDNA检测提供了三项关键信息：

再次检出KIF5B::MET融合，提示进展期肿瘤仍保留MET驱动背景
新发现治疗前不存在的L1213V和Y1248C，支持获得性靶点内耐药
检测结果为后续MET抑制剂换型提供了依据

液体活检在本病例中发挥的是组织取材失败后的补充作用。但由于其无法判断组织学转化，也可能遗漏低丰度克隆或部分拷贝数异常，因此不能完全替代组织再活检。

继发突变支持MET抑制剂换型

克唑替尼属于Ⅰ型MET抑制剂，主要结合激酶活化构象；卡博替尼属于Ⅱ型抑制剂，结合非活化构象及不同结合区域。Y1248C可能影响Ⅰ型药物结合，因此改用Cabozantinib具有一定结构依据。但L1213V的药敏关系更复杂，可能同时削弱部分Ⅱ型药物活性。

患者换药后出现肺部病灶缩小和CEA下降，整体维持疾病稳定，却未再次获得明确的部分缓解，与不同耐药克隆并存的情况相符。该病例提示，临床中应依据具体继发突变和药物结合方式判断具体的药物选择。

小结

该病例展示了MET融合肺癌从长期靶向获益、混合性进展、组织取材失败，到液体活检识别继发突变并支持药物换型的完整路径。其启示在于，耐药后的再次分子评估可帮助理解肿瘤具体演化，明确个体化治疗方向。Cabozantinib为本例患者带来疾病稳定，尽管相关MET靶向治疗均属超适应证使用，且单个病例尚不能建立MET融合NSCLC的标准换药方案，但病例诊疗过程为临床实践个体化治疗提供了重要思路。

参考文献

[1] Rosnev S, Klein K, Heukamp L, et al. Liquid biopsy-based detection of acquired MET resistance enables sequential targeted therapy in MET fusion-positive NSCLC. The Oncologist. 2026;31(6):oyag151.

责任编辑：肿瘤资讯-Yume
排版编辑：肿瘤资讯-Yume

07月30日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤内科

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