2026年7月22日，《柳叶刀》（The Lancet）在线发表MATRix/IELSG43随机Ⅲ期研究。该研究在接受利妥昔单抗、大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派（MATRix）诱导后，纳入至少达到部分缓解的新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者，比较大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植（HCT-ASCT）与利妥昔单抗联合地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂（R-DeVIC）巩固治疗。结果显示，HCT-ASCT组的3年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为78%和86%，R-DeVIC组分别为51%和71%。与此同时，移植组急性毒性负担更高；而且仅有完成诱导并达到缓解的患者进入随机分组。如何在疗效、毒性与患者适配性之间取得平衡，是理解这项研究的关键。[1]
临床问题：PCNSL巩固治疗仍缺直接的Ⅲ期比较证据
PCNSL是一类主要累及脑、脊髓、脑膜或眼的结外淋巴瘤。由于血脑屏障限制了常规剂量药物在中枢神经系统内的暴露，系统性大B细胞淋巴瘤的常用治疗原则不能简单照搬。以大剂量甲氨蝶呤为基础的诱导治疗改善了患者结局，但诱导缓解后的巩固策略仍是长期争议点。
既往IELSG32、PRECIS等随机Ⅱ期研究主要比较HCT-ASCT与全脑放疗。结果支持HCT-ASCT作为有效的巩固选择，并提示其可减少迟发性神经毒性风险。非清髓性多药化疗则希望降低移植相关毒性，但缺少在统一诱导方案之后开展的随机Ⅲ期直接比较。因此，MATRix/IELSG43研究关注的问题非常具体：对于MATRix诱导后已经达到缓解、且适合移植的患者，HCT-ASCT能否比非清髓性R-DeVIC巩固带来更持久的疾病控制？
研究设计：统一MATRix诱导后，再比较两条巩固路径
MATRix/IELSG43是一项开放标签、多中心、随机Ⅲ期研究，在德国、意大利、丹麦、挪威和瑞士的56家医院开展。研究纳入初治、免疫功能正常的B细胞PCNSL患者：18～65岁患者不限制美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态；66～70岁患者要求ECOG体能状态评分为0～2分。合并中枢神经系统外淋巴瘤、免疫缺陷或重要器官功能不全者被排除。
所有患者计划接受4个周期MATRix诱导治疗。完成诱导后，达到完全缓解或部分缓解，并成功采集足量CD34+细胞的患者，按1∶1随机接受两种巩固治疗之一：
R-DeVIC组：接受2个周期R-DeVIC。
HCT-ASCT组：接受卡莫司汀联合塞替派预处理；卡莫司汀无法获得时以白消安替代，随后回输自体造血干细胞。
主要终点为从随机分组开始计算的PFS。主要分析采用全分析集，并根据随机分组前的缓解状态进行校正。OS、随机后第60天完全缓解率、复发累积发生率、生命质量和安全性为次要终点；研究方案规定，次要终点的p值仅作描述性解释。
表1 MATRix/IELSG43研究设计概要
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| 项目 | 具体内容 |
|---|---|
| 研究类型 | 开放标签、多中心、随机Ⅲ期研究；56家欧洲中心 |
| 诱导治疗 | 4个周期MATRix；第2个周期后采集造血干细胞 |
| 随机人群 | 诱导后至少达到部分缓解，并获得足量CD34+细胞 |
| 巩固治疗 | R-DeVIC 2个周期 vs 卡莫司汀/白消安联合塞替派预处理后HCT-ASCT |
| 主要终点 | 从随机分组开始计算的PFS |
从368例入组到229例进入主要分析：随机分组前已完成一次临床筛选
2014年7月至2019年8月，共有368例患者入组，346例开始MATRix诱导。其中116例（34%）未进入随机分组，主要原因为不良事件、严重不良事件或治疗相关毒性（59例），以及疾病进展或稳定（36例）。共有230例患者被随机分组；排除1例重大入组标准违背者后，全分析集包括229例患者，其中R-DeVIC组115例，HCT-ASCT组114例。换言之，研究的随机比较只覆盖开始诱导治疗患者的66%。研究人群流程如图1所示。
图1 MATRix/IELSG43研究人群流程
疗效结果：HCT-ASCT改善PFS和OS，并降低3年复发累积发生率
中位随访45.3个月时，全分析集中共发生83例PFS事件：R-DeVIC组56例，HCT-ASCT组27例。与R-DeVIC相比，HCT-ASCT使疾病进展或死亡风险下降57%；风险比（HR）为0.43，95%置信区间（CI）为0.27～0.68（p=0.0003），达到主要终点。两组3年PFS率分别为51%和78%。R-DeVIC组的中位PFS为39个月，HCT-ASCT组尚未达到。
OS结果与PFS方向一致。两组中位OS均未达到，HCT-ASCT组的死亡风险较低（HR=0.46，95% CI 0.26～0.81；描述性p=0.0075）。R-DeVIC组和HCT-ASCT组的3年OS率分别为71%和86%，5年OS率分别为63%和84%。不过，OS属于次要终点，且R-DeVIC组有26例患者接受方案外治疗，其中20例后续接受HCT-ASCT。交叉治疗可能使两组OS差异被低估，但这一解释属于推断。关键3年结局对比如图2所示。
图2 两种巩固策略的3年疗效结局对比（误差线为95% CI）
表2 两种巩固策略的主要疗效结果
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| 指标 | R-DeVIC组 （n=115） | HCT-ASCT组 （n=114） | 效应量 |
|---|---|---|---|
| 3年PFS率 | 51% （95% CI 41～60） | 78% （95% CI 69～85） | HR=0.43 （95% CI 0.27～0.68） |
| 3年OS率 | 71% （95% CI 61～78） | 86% （95% CI 78～91） | HR=0.46 （95% CI 0.26～0.81） |
| 3年复发累积发生率 | 45% （95% CI 35～54） | 19% （95% CI 12～26） | 亚分布HR=0.40 （95% CI 0.24～0.66） |
| 随机后第60天完全缓解率 | 65% （75/115） | 69% （79/114） | 比值比=1.22 （95% CI 0.68～2.18） |
两组随机后第60天完全缓解率相近，但复发累积发生率明显分离。该结果说明，HCT-ASCT的主要价值并非简单提高短期完全缓解率，而是延长既有缓解的持续时间、降低后续复发风险。从筛查时点到治疗结束，欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心量表（EORTC QLQ-C30）总体健康评分两组均改善。至1年随访时，HCT-ASCT组的数值改善幅度更大，但数据缺失较多、变异度较高。详细神经认知结果尚待另行报告。
安全性结果：生存获益伴随更高的急性毒性负担
安全性分析纳入实际开始巩固治疗的219例患者。R-DeVIC组和HCT-ASCT组平均每例患者报告的不良事件数分别为9.3个和14.6个。巩固治疗期间，两组均有患者发生不良事件；3级及以上不良事件发生率分别为94%和100%。移植组的血液学毒性、发热性中性粒细胞减少、黏膜炎和感染更为常见。主要安全性事件对比如图3所示。
图3 巩固治疗期间主要安全性事件对比
发热性中性粒细胞减少：R-DeVIC组14%，HCT-ASCT组61%。
感染：两组任意级别发生率分别为29%和68%，3级及以上发生率分别为14%和53%。
口腔黏膜炎：两组任意级别发生率分别为9%和79%，3级及以上发生率分别为0和54%。
致死性严重不良事件：R-DeVIC组2例，均为急性髓系白血病；HCT-ASCT组5例，其中4例为感染、1例为肺栓塞。除肺栓塞外，其余6例均被研究者判断为可能与治疗相关。
诱导阶段的风险同样不能忽视。346例接受MATRix诱导的患者中，200例（58%）至少发生1起严重不良事件，18例（5%）发生致死性严重不良事件，其中13例与感染有关。研究登记后100天内共有21例患者死亡，最常见原因为脓毒症（9例）和淋巴瘤本身（6例）。这些数据提示，治疗路径的风险评估不能只看随机分组后的巩固阶段；MATRix诱导本身也需要严密的感染预防、监测和支持治疗。
临床解读：这项研究回答了什么，又留下了什么问题？
1．巩固策略的比较更“纯粹”，但适用人群也更窄
研究在MATRix诱导完成后才进行随机分组，并按缓解状态分层。这一设计减少了诱导阶段早期进展和毒性停药对巩固策略比较的干扰，因此较好地分离了两种巩固方案本身的疗效差异。代价是研究结论只适用于完成诱导、至少达到部分缓解、干细胞采集充分且被判断适合移植的患者。不能据此认为所有新诊断PCNSL患者都应接受同样的高强度路径。
2．HCT-ASCT的优势体现在长期疾病控制，决策仍需纳入毒性与中心经验
HCT-ASCT组在PFS、OS和复发累积发生率方面均显示优势，而短期完全缓解率差异有限。这种结果组合支持将塞替派为基础的HCT-ASCT作为适合患者的优选巩固策略。不过，移植组急性血液学毒性、黏膜损伤和感染明显增加，致死性严重不良事件也更多。临床决策需要综合年龄、ECOG体能状态、心肺肝肾功能、感染风险、患者意愿，以及移植中心的支持治疗经验。
对不能接受HCT-ASCT的患者，R-DeVIC可能提供一条非清髓性路径，但本研究并未证明其与HCT-ASCT等效。论文作者认为，这类策略仍应在进一步临床研究中评估。因此，“不适合移植”并不等同于可以直接套用本研究的对照方案；更低强度方案和新型药物组合仍需专门证据。
3．研究仍有四点局限，神经认知结局尤其值得等待
第一，疗效分析仅覆盖346例开始诱导患者中的229例，存在明显的人群筛选。第二，开放标签设计可能影响部分评估与后续治疗选择。第三，患者是否适合HCT-ASCT，在一定程度上由研究者根据心、肺、肝功能判断，可能带来选择偏倚。第四，研究人群来自西欧，向其他地区人群外推时需谨慎。
此外，PCNSL治疗不仅追求延长生存，也要尽量保留认知功能和生活独立性。当前论文仅报告了总体健康状态的初步数据，且可评价患者比例有限。详细的神经心理学检测和脑肿瘤专用生命质量结果尚未公布。因此，现阶段可以认为HCT-ASCT未显示生命质量劣势，但不能进一步推断其长期神经认知影响。
总结
MATRix/IELSG43研究提供了新诊断PCNSL领域重要的随机Ⅲ期证据。对于完成MATRix诱导、达到缓解且适合移植的患者，塞替派为基础的HCT-ASCT较R-DeVIC巩固显著改善PFS，并显示OS获益，支持其作为优选巩固策略。与此同时，移植相关急性毒性和感染风险不容忽视；约三分之一患者未能进入随机分组，也说明高强度治疗路径并不适用于所有患者。未来研究需要进一步优化诱导治疗的耐受性，并为老年、体弱或不适合移植的人群建立更有针对性的巩固方案。
1. Illerhaus G, Ferreri AJM, Wendler J, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem-cell transplantation versus non-myeloablative consolidation in primary CNS lymphoma (MATRix/IELSG43): a randomised phase 3 trial. The Lancet. Published online July 22, 2026. doi:10.1016/S0140-6736(26)00917-7.
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