DCIS及高危病变患者面临长期复发风险，但标准剂量他莫昔芬因毒性限制了临床应用。由欧洲肿瘤研究所（IEO）Sara Gandini教授领衔开展的个体水平汇总分析，纳入1,545例非浸润性乳腺肿瘤女性，中位随访9.4年，于2026年5月31日在线发表于Journal of Clinical Oncology上。结果显示低剂量他莫昔芬可持续降低乳腺癌事件，但获益因绝经状态而异——绝经后同侧复发降低59%，绝经前对侧乳腺癌减少55%，严重不良事件罕见，为内分泌降阶策略提供了高级别循证依据。
核心要点
绝经后人群：低剂量他莫昔芬显著改善乳腺癌无事件间隔（BCFI），同侧乳腺癌事件风险降低59%（HR 0.41；P<0.001），10年绝对风险降低9.5%。
绝经前人群：总体BCFI无显著获益（HR 0.90；P=0.45），但对侧乳腺癌风险下降55%（HR 0.45；P<0.01）。
安全性：严重不良事件罕见且组间均衡，子宫内膜癌（低剂量组3例 vs 对照组1例）和深静脉血栓（3例 vs 2例）均无组间差异。
标准剂量他莫昔芬临床应用受限，降阶策略亟待验证
乳腺钼靶筛查的普及使导管原位癌（DCIS）及其他高危乳腺病变的诊断率大幅上升。尽管DCIS特异性死亡率较低，但患者仍面临同侧复发和对侧乳腺癌的长期风险。辅助内分泌治疗已被纳入雌激素受体（ER）阳性DCIS的管理方案，以降低后续乳腺癌事件的发生。
标准剂量他莫昔芬（20 mg/d）可同时降低DCIS术后同侧和对侧乳腺癌风险。然而，其在临床实践中的应用受限于不良反应，包括血管舒缩症状、妇科及性功能毒性、静脉血栓栓塞以及子宫内膜癌等。由于绝对风险降幅有限而患者预期寿命较长，对毒性的担忧严重影响了治疗的启动率和依从性。因此，在保持疗效的同时降低毒性的策略具有重要的临床价值。
低剂量他莫昔芬（5 mg/d或10 mg隔日一次）作为内分泌降阶的潜在策略受到关注。随机试验和前瞻性研究已显示，低剂量用药2~5年可在较标准方案更优的安全性特征下减少乳腺肿瘤事件。然而，其长期获益以及绝经状态可能产生的修饰作用——考虑到内源性雌激素水平和内分泌环境的差异——此前尚不明确。
近日，Journal of Clinical Oncology发表了一项针对非浸润性乳腺肿瘤患者的个体水平数据汇总分析，系统评估了低剂量他莫昔芬在不同绝经状态和复发部位中的长期疗效。
研究概况：三项临床研究、1,545例患者、中位随访9.4年
本研究采用个体水平汇总分析方法，数据来源于两项随机对照试验（S007和TAM-01）及一项单中心前瞻性队列研究。三项研究共纳入ER阳性或未知状态的DCIS、小叶原位癌（LCIS）、不典型导管增生（ADH）或微浸润癌（pT1aN0）女性患者。
干预措施为低剂量他莫昔芬（S007：5 mg/d×2年；TAM-01：5 mg/d×3年；队列研究：10 mg隔日一次×5年），对照组为安慰剂或未治疗。共1,545例患者纳入汇总分析：低剂量组803例（52%），对照组742例（48%）。中位年龄51岁，52%为绝经前，88%为DCIS，94%接受保乳手术。中位随访时间为9.36年（IQR 9.16~9.54）。
主要终点为乳腺癌无事件间隔（BCFI），定义为从入组至首次发生同侧或对侧浸润性乳腺癌、DCIS、区域复发或远处复发的时间。次要终点包括同侧/对侧乳腺癌无事件生存、无病生存（DFS，按STEEP 2.0定义）及关注的不良事件（子宫内膜癌、深静脉血栓）。采用混合效应Cox回归模型（以研究作为随机效应）估算风险比（HR）及95% CI，校正年龄和手术类型，并检验绝经状态与治疗效应的交互作用。采用竞争风险模型和倾向评分进行敏感性分析。
表 1. 不同治疗组参与者的基线特征
缩写：ADH，非典型导管增生；DCIS，导管原位癌；ER，雌激素受体；LCIS，小叶原位癌；PR，孕激素受体；Tam，他莫昔芬。
表2. 按治疗分配方案和绝经状态划分的所有结局指标的主要分析结果
研究结果
绝经后女性：同侧乳腺癌风险降低59%，10年绝对获益达9.5%
治疗效应与绝经状态之间存在显著的交互作用（P=0.01）。绝经后女性中，乳腺癌事件发生于低剂量组40/335例（10年累积发生率13.2%），对照组93/401例（24.4%）（HR 0.51，95%CI 0.35~0.73；P<0.001），10年绝对风险降低11.2%。
在同侧乳腺癌事件方面，交互作用同样显著（P<0.001）。绝经后女性中，同侧事件低剂量组22/335例，对照组63/401例（HR 0.41，95%CI 0.25~0.67；P<0.001），10年绝对风险降低9.5%（6.9% vs 16.5%）。在DCIS亚组中，效应更为突出（HR 0.49，95%CI 0.34~0.72；P=0.003），对应10年绝对风险降低12.5%。
在无病生存（DFS）方面，绝经后女性同样观察到全事件减少（68/335 vs 120/401；HR 0.67，95%CI 0.50~0.91；P<0.01）。
绝经后人群核心结论：低剂量他莫昔芬可显著降低同侧乳腺癌复发风险，10年绝对获益接近10%，支持其作为绝经后DCIS患者的内分泌降阶方案。
图2. 根据绝经状态对BCFI进行的两步汇总分析森林图。S007和TAM01试验的数据已针对年龄、体重指数（BMI）及组织学亚型进行校正；前瞻性队列研究数据则针对年龄、BMI及放射治疗进行校正。BCFI：无乳腺癌间隔期；HR：风险比。
绝经前女性：对侧乳腺癌风险下降55%，同侧复发未见获益
绝经前女性中，总体BCFI事件发生于低剂量组127/448例，对照组107/335例（HR 0.90，95%CI 0.70~1.17；P=0.45），无显著差异。
在对侧乳腺癌事件方面，绝经前女性中低剂量组对侧事件21/448例，对照组35/335例（HR 0.45，95%CI 0.26~0.76；P<0.01），风险降低55%。整体人群中，对侧乳腺癌发生于低剂量组38例 vs 对照组58例（HR 0.60，95%CI 0.40~0.90；P=0.014）。而在同侧乳腺癌事件方面，绝经前女性中事件数102/448 vs 72/335（HR 1.15，95%CI 0.84~1.57），未观察到获益。DFS亦无显著差异（HR 0.87，95%CI 0.68~1.11）。
绝经前人群核心结论：低剂量他莫昔芬对同侧复发控制不足，不应作为标准剂量内分泌治疗的等效替代；但对侧乳腺癌的显著降低提示其在高风险年轻女性中仍具备预防新发肿瘤的临床价值。
图4. 根据治疗组别和绝经状态划分的对侧乳腺癌及竞争性事件的累积发病率曲线。低剂量他莫昔芬组（Low Tam）的对侧乳腺癌累积发病率曲线以蓝色实线表示，对照组则以红色实线表示；竞争性事件的累积发病率曲线以虚线表示。风险比（HR）及95%置信区间（CI）通过校正年龄、手术方式及研究设计的多变量Cox模型计算得出。CIF：累积发病率函数；HR：风险比。
严重不良事件罕见，长期安全性良好
关注的严重不良事件发生率低。子宫内膜癌共4例：低剂量组3例 vs 对照组1例。深静脉血栓共5例：低剂量组3例 vs 对照组2例。两组间严重不良事件频率相似，未发现统计学差异。这一安全性特征较标准剂量他莫昔芬具有明显优势，有利于提高患者的长期治疗依从性。
同侧与对侧复发机制可能不同，绝经状态修饰治疗效应
本分析的新发现是治疗效应按绝经状态的修饰作用，且依复发部位呈现不同模式。绝经后女性中，低剂量他莫昔芬使同侧乳腺癌事件相对降低约59%；而绝经前女性中，主要效应体现为对侧乳腺癌的减少，对同侧复发影响甚微。这种分化提示同侧和对侧事件反映部分不同的生物学过程：同侧事件可能是残留镜下疾病和治疗乳腺内新发原发肿瘤的异质混合体，而对侧癌则主要反映既往未受累组织中的新生肿瘤起始。
内分泌环境差异可能促成所观察到的交互作用。绝经后女性中较低且更稳定的循环雌激素水平可能使残留ER阳性疾病对部分受体拮抗更敏感，从而放大低剂量他莫昔芬对同侧复发的效应。相反，绝经前女性较高的内源性雌激素浓度可能部分抵消减量他莫昔芬对治疗乳腺内残留疾病的抑制。在此条件下，部分ER阻断仍可能足以干扰既往未受累组织中肿瘤起始的早期阶段，从而优先减少对侧乳腺癌。
本研究局限性包括：汇总数据集同时包含随机试验和前瞻性队列研究，可能存在残余混杂。然而，多种敏感性分析均得出一致结果，支持发现的稳健性。另一局限在于对所有二级终点的绝经状态效应修饰检测效能不足。不过，各分析方法、终点和亚组间发现的一致性增强了对结果的信心，而个体水平数据的汇总分析属于循证医学的最高证据等级。
低剂量他莫昔芬为DCIS内分泌降阶提供了高级别循证依据
综上所述，低剂量他莫昔芬对于DCIS或高危病变女性是一种有效且耐受性更好的预防选择。绝经后女性中，同侧复发的明显降低支持其作为标准内分泌降阶方案的合理性；绝经前女性中，虽然同侧复发控制方面不足以替代标准剂量内分泌治疗，但对侧乳腺癌的显著降低提示其仍可对该亚群的新发肿瘤发展提供有临床意义的预防获益。
未来应在绝经前高风险未受累女性中开展验证性试验，并探索生物标志物指导下的个体化剂量策略。这些发现为临床实践中根据患者绝经状态和风险特征进行个体化内分泌预防决策提供了高级别循证依据。
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