抗体偶联药物（ADC）与双特异性抗体的蓬勃发展，正在重塑晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗格局。针对无靶向基因组改变（Non-AGA）的晚期NSCLC，如何突破现有免疫治疗的疗效瓶颈，并借力人工智能（AI）迈入新时代，已成为该领域探索的热点。【肿瘤资讯】特邀南京大学医学院附属南京鼓楼医院王立峰教授，剖析TROP2 ADC在Non-AGA NSCLC领域的最新进展与未来方向。
Non-AGA NSCLC一线（1L）治疗格局与生存瓶颈
过去十年间，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）取得了突破性进展，涵盖免疫单药治疗、免疫联合化疗以及双免联合治疗方案。PD-1/PD-L1抑制剂已成为治疗基石，以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的治疗方案已显著改善驱动基因阴性晚期NSCLC的生存预后。尽管免疫治疗取得进展，驱动基因阴性NSCLC患者仍需新的治疗手段加强缓解，延长生存。目前数据显示，无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗±化疗的中位总生存期（OS）均不足2年，5年OS率几乎不足30%。临床上未被满足的需求，驱动着学界不断探索更强效的一线联合治疗方案，以期进一步突破当前治疗方案的疗效与获益。
双抗与ADC并驾齐驱：以免疫治疗为基础的联合疗法在1L Non-AGA NSCLC中的探索
近两年来，一线探索方向逐渐向双抗以及新型ADC联合免疫治疗的方向延伸。这两种模式在后线治疗展现出优异疗效后迅速前移至一线领域，有突破目前治疗疗效瓶颈的潜力。
双抗单药及联合策略一线治疗进展
相比单抗，双抗具备双靶向性，理论上能产生更强的协同效应。我国原研的两款代表性双抗依沃西单抗（靶向PD-1/VEGF）和卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4）均在1L Non-AGA NSCLC进行了探索。
HARMONi-2研究：该研究是全球首个双抗对比帕博利珠单抗一线治疗的III期临床试验，研究纳入PD-L1 TPS≥1%的EGFR/ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC中国患者。依沃西单抗组的中位PFS达到11.14个月，较帕博利珠单抗组的5.82个月实现了显著延长（HR=0.51）。
AK112-201与HARMONi-6研究： 在II期AK112-201研究中，依沃西单抗联合化疗一线治疗非鳞状和鳞状NSCLC患者的中位PFS分别达到13.3个月和11.1个月。随后的III期HARMONi-6研究聚焦鳞状NSCLC患者，依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗的中位PFS分别为11.14个月 vs 6.90个月（HR=0.60），中位OS分别为27.9个月 vs 23.7个月（HR=0.66）。
LungCadX研究：卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性（PD-L1 TPS<1%）患者的ORR达66.7%。
免疫治疗联合ADC在1L NSCLC中的治疗探索
在靶向TROP2、整合素β6等靶点的ADC药物中，联合免疫疗法的联合模式展现出不俗的临床获益。
德达博妥单抗（Dato-DXd）：TROPION-Lung02研究探索了Dato-DXd+帕博利珠单抗（双药组）或再联合铂类化疗（三药组）一线治疗Non-AGA晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性。双药组一线治疗的ORR达到55%，中位PFS达到11.2个月。无论患者基线PD-L1表达如何，均表现出一致的疗效获益。安全性方面，双药组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为40.5%，双药组中位治疗持续时间9.7个月，未观察到4/5级特别关注的不良事件，Dato-DXd+帕博利珠单抗安全性可控。
芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）：III期OptiTROP-Lung05研究评估了芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS≥1%且EGFR/ALK阴性的局部晚期/转移性NSCLC患者的疗效。ITT人中，试验组的中位PFS尚未达到，单药组为5.7个月（HR=0.35）。联合治疗的不良反应多集中在化疗相关血液学毒性的增加及口腔炎。SGN-B6A（靶向整合素β6的ADC）：I期SGNB6A-001研究显示，SGN-B6A联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阴性（TPS<1%）和阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者的ORR均为50%，III期研究正在进行中。
总体而言，双抗±化疗、免疫治疗±TROP2 ADC显示出更优疗效，免疫治疗±TROP2 ADC或可突破1年PFS瓶颈。
AI助力：TROP2 NMR引领Dato-DXd精准诊疗新时代
伴随ADC在临床的广泛应用，一个极具思辨性的科学问题随之而来：如同靶向治疗，通过生物标志物筛选精准获益人群是否能进一步提升ADC的疗效值得探索。
传统IHC评分的检测局限性
ICARUS-Lung01研究、optiTROP-Lung01研究发现，通过传统免疫组化（IHC）检测的TROP2蛋白表达水平（如H评分），与TROP2 ADC治疗的疗效不存在明确的线性关系。TROP2 ADC由肿瘤细胞内吞后经溶酶体裂解释放载药，而传统IHC评分无法精准定量肿瘤细胞内吞能力，从而无法预测TROP2 ADC在NSCLC中的疗效，因此亟需新的检测手段。
AI助力下的TROP2 NMR（normalized membrane ratio，归一化膜比率）检测
病理AI具有重塑病理诊疗实践的巨大潜力，可优化诊断流程、提升诊断精准度、提高工作流程效率。基于深度学习算法的定量连续评分（QCS）是一种基于计算病理学的IHC评分方法，训练后用于识别全切片数字图像（WSI）中肿瘤细胞的细胞膜/细胞质着色情况，评估蛋白表达状态。QCS有别于传统的IHC判读流程，对IHC染色后的切片进行数字化、蛋白表达分析及最终给出评分。相较病理专家肉眼判读方法，QCS法对蛋白表达特征的评估更客观全面。
基于AI的自动影像分析在区分肿瘤与非肿瘤细胞之后，检测每个肿瘤细胞的OD值，从而可计算出每个肿瘤细胞的TROP2 NMR：细胞膜OD/总表达量（细胞膜OD+细胞质OD）。NMR值越低，表明细胞质占比越高，因此代表更多TROP2 ADC内吞进入肿瘤细胞。TROP2 NMR可通过以下公式计算：
TROP2 NMR阳性界定标准：当≥75%的肿瘤细胞TROP2 NMR≤0.56时，确立TROP2 NMR为阳性。QCS检测TROP2 NMR阳性已获得FDA突破性医疗器械认定。
TROP2 NMR的临床疗效预测价值及稳健性
基于传统免疫组化测定的TROP2蛋白高表达在鳞状和非鳞状NSCLC中的发生率类似，约64%-75%。与传统IHC测定的结果不同，经QCS测定发现，非鳞癌、鳞癌患者的TROP2 NMR阳性比例差异明显，分别为66%、44%。结果提示，QCS检测与传统方法检测到的TROP2表达并不一致。目前有多项探索性分析一致验证了TROP2 NMR阳性的预测潜力：
TROPION-Lung01研究QCS分析提示：在经治NSQ Non-AGA NSCLC中，TROP2 NMR阳性患者接受Dato-DXd单药治疗的PFS和ORR获益较阴性患者更优。在经治晚期非鳞Non-AGA NSCLC亚组中，TROP2 NMR阳性患者接受Dato-DXd单药治疗的ORR达到36.8%，中位PFS达到7.2个月，显著优于TROP2 NMR阴性患者（ORR 22.5%，中位PFS 4.0个月）。
TROPION-PanTumor02研究QCS分析，作为聚焦中国人群的首次TROP2生物标志物探索，与TROPION-Lung01研究QCS分析结果一致。TROP2 NMR阳性vs TROP2 NMR阴性患者的ORR为55.0% vs 27.8%，中位PFS为9.6个月 vs 5.7个月。
TROPION-Lung02研究QCS探索显示，初治Non-AGA TROP2 NMR阳性患者接受Dato-DXd联合免疫±化疗的疗效更优。在一线初治人群中，TROP2 NMR阳性患者接受Dato-DXd联合帕博利珠单抗双药治疗，其中位PFS高达21.3个月，相比NMR阴性组的10.9个月实现翻倍获益。
另有真实世界研究证实，不同的研究中心、不同的病理学家采用QCS对TROP2 NMR进行评估，总体一致性均接近100%。TROP2 NMR已展现出作为Dato-DXd治疗晚期NSCLC疗效预测生物标志物的巨大潜力。其探索历程从后线经治人群走向一线初治全人群，并进行真实世界评估。基于这一生物标志物的III期临床研究正在深入推进，包括AVANZAR研究、TROPION-Lung17研究、TROPION-Lung10研究。
总结
免疫治疗是晚期Non-AGA NSCLC一线治疗的基石，但疗效仍需突破。
PD-1/VEGF双抗±化疗首先带来突破，一线治疗驱动基因阴性患者PFS提升至11个月
TROP2 ADC联合IO进一步延长PFS，有望突破驱动基因阴性人群一线治疗1年PFS瓶颈
1L Non-AGA NSCLC中精准找到优势人群或许是提高疗效的另一种途径，AI有望提升诊断精准度，助力Non-AGA NSCLC精准诊疗时代开启前期探索已经证实TROP2 NMR阳性患者的预后更好，并得到了真实世界的评估认可，正在开展的AVANZAR等研究，旨在进一步验证TROP2 NMR作为Dato-DXd疗效预测生物标志物的潜力，值得期待。
【ADC in Lung公开课】提问环节
Q1. ADC、双抗药物在1L Non-AGA NSCLC领域的数据逐步披露。未来在1L non-AGA领域，诸多治疗方案将如何被选择?
王立峰教授：目前，ADC与双抗在一线Non-AGA NSCLC领域已展现出优于传统单免或免疫联合化疗的潜力。在临床实践中，如依沃西单抗等双抗在医保覆盖下，已为不适用化疗且PD-L1阳性晚期NSCLC患者提供了单药选择。未来，随着HARMONi-6、OptiTROP-Lung05/06等研究数据的陆续更新与公布，ADC联合免疫治疗能否真正替代传统含铂双药化疗或免疫联合化疗，仍需更多高质量III期临床研究数据的证实。此外，药物的医保落地与支付覆盖，也是决定未来方案可及性与临床选择的关键因素。
Q2. 针对1L Non-AGA NSCLC患者，目前临床研究在探索新型检测手段如何助力优选TROP2 ADC获益患者。这类患者接受IO+TROP2 ADC±化疗方案，是否需要进行TROP2表达的检测? 您会优先考虑哪类患者进行TROP2 biomarker检测?
王立峰教授：期待未来能有更多分子生物标志物助力IO+TROP2 ADC±化疗获益人群的精确筛选。目前的TROP2 NMR检测是探索TROP2 ADC精准诊疗的良好开端，其临床落地不仅有赖于配套硬件设备与数字化病理平台的建设，亦需医保政策的协同支撑。在检测技术成熟后，建议优先针对需优化给药剂量及联合模式的患者开展检测，借助数字化病理手段指导个体化精准干预，从而进一步拓展TROP2 ADC的临床应用空间。
专家简历
南京大学医学院附属鼓楼医院 肿瘤中心副主任；肺癌亚专业负责人
中国抗癌协会国际医疗交流分会常委
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会常委
中国肿瘤药物临床研究专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常委
江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
江苏省整合医学研究会肺癌专委会副主任委员
江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组 副组长
江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会常委
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