随着免疫治疗和靶向治疗的广泛应用，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局发生了深刻变革，患者生存期不断延长，全面迈入“长生存时代”。然而，生存期的延长也伴随着骨转移检出率及无症状骨转移比例的显著升高，越来越多患者在尚未出现骨痛时即被发现骨转移。骨转移不仅导致病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SREs），更被证实会改变肿瘤免疫微环境，对系统性免疫治疗产生长期负面影响[2-4]。因此，传统“以症状为驱动”的被动骨转移管理模式已无法满足当前临床需求。在此背景下，【肿瘤资讯】特邀宁波市医疗中心李惠利医院陆意教授，结合2026版CSCO NSCLC指南的重磅更新，探讨肺癌骨转移诊疗中骨靶向药物的角色转变，以期为临床实践带来参考。
宁波市医疗中心李惠利医院
放疗二科主任、支部书记
美国安德森癌症中心MDACC访问学者 ；宁波市领军和拔尖人才
宁波市医工融合创新研究院办公室副主任；宁波市临床肿瘤防治中心副主任
宁波市博士联谊会理事、医学分会副会长；
学术兼职： 中国医药教育协会肿瘤放射治疗专委会 常务委员
中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会常务委员
中国医药教育协会医学国际交流促进工作委员会委员
浙江省医学会肿瘤放射治疗专委会委员
浙江省健康服务业促进会放射治疗专业委员会委员
浙江省转化医学会细胞免疫分会 副主委
浙江省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会 副主委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员
浙江省医师协会肿瘤精准诊疗专委会委员
浙江省数理医学会抗肿瘤药物临床研究专业委员会 常务委员
浙江省数理医学会肿瘤营养专委会青委 副主委
浙江省数理医学会宁波肿瘤粒子与营养智能诊疗专委会 副主委
浙江省预防医学肺癌预防与控制专委会委员
浙江省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员兼靶向与免疫学组组长
宁波市医学会肿瘤放射治疗专委会委员兼秘书、青委副主委
科研成果：发表SCI论文30篇，IF最高6.20，主持国家青年自然基金、浙江省医药卫生项目、 浙江省教育厅科技项目、宁波市自然基金项目、吴阶平基金项目等20项，参编著作2本。《Interventional Cardiology》编辑。
长生存时代：无症状骨转移增加，传统“对症处理”亟待改变
近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）和靶向药物为代表的新型治疗手段在晚期NSCLC领域取得了突破性进展。CheckMate 9LA研究长期随访数据显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案一线治疗可使部分晚期NSCLC患者中位总生存期（mOS）突破2年[5]。KEYNOTE-189研究5年随访结果显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的5年总生存率达19.4%[6]。这些关键的III 期研究结果标志着晚期NSCLC全面迈入“长生存时代”。
然而，长生存时代也带来了新的临床挑战。骨转移作为晚期肺癌最常见的远处转移部位之一，其发生率约为30%～40%。常见受累部位包括脊柱、骨盆、肋骨和四肢长骨，其中脊柱是最易受累的部位，约有40%-50%的骨转移发生在脊柱[1]。随着影像学检查普及，越来越多骨转移患者在尚无明显症状时即被发现。过去，由于晚期肺癌患者整体生存时间有限，临床对骨转移的关注更多集中于疼痛、病理性骨折和脊髓压迫等显性问题，骨靶向治疗也常在症状或SRE发生后才被启动。但在长生存时代，这种“症状驱动”的处理方式已难以满足临床需求。
首先，骨痛不是判断骨转移风险的可靠依据。无症状仅代表患者当下没有明显临床表现，并不代表骨结构稳定或SRE风险消失。无症状骨转移同样面临高SRE风险。骨转移症状往往具有一定滞后性，等到疼痛、活动受限或神经症状出现时，骨结构损伤可能已经较为明显。一旦发生称重骨病理性骨折、脊髓压迫等严重SRE，不仅导致患者活动能力受限、生活质量急剧下降，更会加速患者死亡。其次，骨转移不再被简单视为局部骨骼问题。研究提示，骨转移与接受免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC患者较差的临床结局相关；而骨转移微环境还可能通过破骨细胞及其分泌因子影响骨外病灶的免疫状态。
因此，面对肺癌骨转移，临床管理目标应从“出现症状后处理”前移至“确诊后主动管理”。无论患者是否存在骨痛，只要确诊骨转移，就应及时评估并启动规范化综合治疗，而不应等待SRE发生后再进行补救。
指南关键更新：骨转移治疗不再以症状作为启动依据
面对免疫治疗时代骨转移诊疗的新挑战，2026版CSCO NSCLC指南对骨转移治疗部分进行了具有里程碑意义的系统性更新。新指南首次将骨转移治疗作为独立章节，明确骨转移治疗不再局限于孤立病灶或症状分层，而是确立了骨靶向药物的基石地位，明确“以系统治疗、骨靶向治疗为基石”的综合治疗原则[8]。这一更新标志着我国肺癌骨转移诊疗从“被动对症管理”正式迈向“主动全程管理”。
从诊疗思路的角度而言，新指南传递了一个核心理念：骨转移患者仅采用系统治疗是不够的，必须联用骨靶向治疗进行强化治疗。RANK-RANKL信号通路的过度活化在肺癌骨破坏中发挥关键作用：转移至骨的肿瘤细胞刺激成骨细胞上调RANKL表达，升高的RANKL与破骨细胞前体表面的RANK结合使得破骨细胞过度激活导致骨溶解，同时释放生长因子诱导肿瘤细胞持续生长，最终形成“RANKL恶性循环”[9]。因此，骨转移的治疗不能仅依赖全身系统治疗，必须从骨微环境层面进行针对性干预。因此，新指南强调早期干预，一旦确诊骨转移，无论有无症状，均应尽早启动骨靶向药物治疗。这一理念的转变对于改善肺癌骨转移患者的预后具有重要的临床指导价值。
地舒单抗规范应用：从预防SRE到骨转移全程管理
骨靶向药物的传统角色聚焦于骨骼局部保护，即通过抑制破骨细胞活性来预防和延缓SREs的发生。地舒单抗作为靶向RANKL的全人源单克隆抗体，其作用机制在于从源头上阻断RANKL与RANK的结合，从而抑制破骨细胞的形成、功能和存活[9]。在肺癌骨转移中，RANKL恶性循环是推动骨破坏的核心机制。地舒单抗通过靶向RANKL，有效打破这一恶性循环，有力抑制破骨细胞活性，从而减少骨破坏，显著延迟并减少SREs的发生[10]。
此外，一项发表于Cancer Cell的转化医学研究揭示了骨转移影响免疫治疗疗效的深层机制，为骨靶向药物的角色拓展提供了坚实的理论基础[2]。该研究发现，骨转移灶可以通过特定机制远程抑制骨外病灶的免疫应答，而骨桥蛋白（OPN）正是介导这一免疫抑制效应的关键“信使”[2]。临床队列数据进一步验证了这一机制的临床意义。该研究显示，骨转移患者血清OPN水平显著高于非骨转移患者，且OPN水平的升高与免疫治疗缓解率下降和PFS缩短显著相关[2]。这意味着，骨转移可能通过RANKL-OPN轴对全身免疫治疗产生了系统性的抑制效应，而阻断这一通路有望逆转免疫抑制、恢复免疫治疗疗效。基于上述机制，RANKL抑制剂地舒单抗在免疫调节方面展现出独特的价值。地舒单抗通过阻断RANKL通路，不仅能抑制骨破坏，更能从源头抑制破骨细胞介导的OPN分泌，从而逆转骨转移导致的骨外病灶免疫抑制。这一发现为地舒单抗与免疫治疗的协同增效提供了坚实的转化医学证据。
此外，来自多个国家的回顾性研究一致证实，地舒单抗联合ICIs可提高晚期NSCLC骨转移患者的ORR，延长PFS与OS。一项日本研究显示，地舒单抗联合ICIs治疗组的ORR和DCR较ICIs单药相比提高近1倍（ORR：40.4% vs 20.5%，p=0.01；DCR：67.3% vs 38.7%，p=0.02），rwPFS延长3.8个月，OS延长5.6个月[11]。意大利一项研究进一步显示，在高骨肿瘤负荷人群中，地舒单抗联合ICIs可显著改善mOS（15.2个月 vs 3.5个月，p=0.002）[12]。
上述循证证据共同揭示了一个重要趋势：骨靶向药物（特别是地舒单抗）的角色已突破传统“骨保护”的范畴，正在成为免疫治疗时代骨转移患者全程管理的基石。地舒单抗通过阻断RANKL/OPN通路，逆转骨转移导致的免疫抑制，与免疫治疗形成协同效应，实现骨骼局部控制与全身抗肿瘤的双重临床获益。这一“局部+全身”的双重获益模式，为晚期肺癌骨转移患者的长生存管理开辟了全新的治疗策略。
结语
2026年CSCO NSCLC指南的更新，不仅是对骨转移诊疗规范的升级，更是对肺癌整体治疗理念的重塑。骨靶向药物已突破传统“姑息对症”的定位，凭借其与免疫治疗的机制协同，正式成为晚期肺癌长生存战略中的核心支柱。从“被动对症处理”到“主动全程管理”，从“骨保护”到“全程管理基石”，骨靶向药物的角色转变代表着肺癌骨转移治疗领域的一次深刻变革。临床医生应转变固有观念，践行“确诊即用、全程管理”的理念，一旦确诊骨转移即应尽早启动骨靶向药物治疗，并将骨靶向治疗与系统治疗有机结合，以期为肺癌骨转移患者带来真正的长生存与高质量生活。
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