在靶向治疗时代，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）因其对靶向药物的优异反应而被誉为“钻石突变”。然而，随着治疗线数的延长，多轮耐药以及难治性中枢神经系统（CNS）转移（特别是脑膜转移）的出现，依旧是临床面临的棘手难题。
本期，我们特邀福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科黄章洲教授、汪海波教授与大家分享探讨一例ALK阳性晚期肺腺癌患者病例。该患者自2017年底确诊，原发灶多轮进展、颅内多发转移，在历经了一代、二代、三代ALK-TKI及多次放疗、化疗、鞘内注射等“全程管理”后，在后线面临严重脑膜转移危象时，通过接受二代ALK-TKI布格替尼方案治疗，再次实现“峰回路转”，神志转清，单线获益超17个月，最终达成近6.5年的超长生存期。
病例分享
福建省肿瘤医院 胸部肿瘤内科
福建省瘤症康复协会第一届专家委员会委员
福建省基层卫生协会基层中西医整合肿瘤康复专业委员
中国老年学和老年医学学会转化医学分会第一届委员
擅长胸部肿瘤内科诊疗工作
主持及参与多项课题
以第一作者发表SCI论文数篇
病例核心速览
患者信息：48岁女性，无吸烟史。2017年12月因“咳嗽、咳痰、头晕2月余”就诊。
既往史：高血压病3级（极高危）、2型糖尿病。
基线诊断：左肺腺癌伴左肺门、纵隔淋巴结转移伴脑单发转移，左侧胸腔积液（cT2N2M1b IVA期）。
分子病理：ALK（D5F3）阳性；dd-PCR提示检测到EML4-ALK融合基因，EGFR、ROS1为野生型。
全程生存期（OS）：2017年12月 至 2024年3月（近6.5年）。
关键治疗阶段回顾：从后线危机到七线奇迹
前五线治疗：穷尽ALK TKI与局部手段，排兵布阵延长生存
在2017年至2022年期间，患者在规范管理下接受了多线精准治疗。
一线治疗
• 2017-12-26起予“克唑替尼250mg bid” 靶向治疗。
• 于2017-12-21~2018-01-10行右额叶转移瘤局部放疗，DT4500cGy/15F。
• 定期复查最佳疗效PR。
• 不良反应：无
• 进展：2019-03-05查胸部CT：左肺上叶癌较前稍增大；头颅MRI： 颅脑多发转移瘤较前增大、增多（部分合并瘤内出血）。
一线最佳疗效PR，PFS：14.5个月；无不良反应。
图1-2 患者一线治疗疗效与进展
二线治疗
• 患者符合“WX-0593片（伊鲁阿克）在ALK/ROS1阳性晚期实体瘤患者中的剂量递增/扩展、安全性、药代动力学和有效性研究”临床研究。
• 于2019-03-07起予“WX-0593 120mg po qd”靶向治疗。
• 定期复查最佳疗效PR。
• 不良反应：期间出现高甘油三酯血症，予降脂药处理后缓解。2019-11-14查生化示：甘油三酯16.60mmol/L（3级），暂停药物服用后恢复。
二线最佳疗效PR，PFS：8.4个月；不良反应：3级甘油三酯血症。
三线治疗
• 2019.11.20起予塞瑞替尼 450mg qd靶向治疗。
• 于2019-11-21~2019-12-04全脑放疗：
全脑为CTV，局部转移病灶为GTV1、GTV2，周围外扩5MM为PTV-CTV、PTV-GTV1、PTV-GTV2。
总剂量PTV-CTV：30GY/10F，PTV-GTV1：40GY/10F，PTV-GTV2：40GY/10F。
• 定期复查疗效评估SD。
• 无不良反应。
• 2020-04-18复查CT：左肺上叶癌较前稍增大。MRI：脑多发转移灶（部分合并出血）部分较前退缩 。疗效评估SD（较前稍增大）
• 为克服肿瘤异质性，保留“塞瑞替尼”，于2020-04.22~2021-01-09联合“培美曲塞”方案化疗13周期。
• 进展：2021-01-29颅脑MRI：脑多发转移灶，右额叶转移部分较前增大。
三线疗效SD，13.6个月；单药阶段PFS：4.9个月，联合化疗阶段PFS：8.7个月；无不良反应。
四线治疗
• 于2021-01-31~2021-12-15予“洛拉替尼100mg qd ”靶向治疗。
• 定期复查胸部原发灶稳定。腹部CT未见新增转移灶。疗效SD
• 2021-12-16复查颅脑MRI示：1. 脑转移治疗后：右额叶病灶较前增大，余转移灶与前相仿；2. 大脑镰局部转移灶较前增大，建议随诊。疗效评价SD（较前进展）。
• 保留“洛拉替尼”，于2021-12-21~2022-01-17联合“贝伐珠单抗 900mg ivgtt d1”靶向治疗2周期，1周期复查疗效评估SD。
• 不良反应：尿蛋白2+。
• 考虑患者颅内病灶较前缓慢进展，既往已分别予额叶转移灶、全脑放疗，因尿24h蛋白定量大于2g/24h,予停用贝伐珠单抗，继续保留“洛拉替尼”。
• 于2022-02-18~2022-03-14联合“多西他赛 100mg ivgtt d1”方案治疗2周期。
• 进展：于2022-03-29查颅脑MR：1、脑转移治疗后部分较前增大；大脑镰脑膜增厚转移灶与前相仿2、左侧顶骨骨质信号异常，转移待排，建议密切随访。疗效评价PD。
四线疗效SD，PFS：13.9个月。
单药阶段PFS：10.6个月，无不良反应；联合贝伐阶段PFS：2个月，尿蛋白2+；联合多西他赛阶段PFS：1.3个月，无不良反应。
五线治疗
• 于2022-04-01~2022-08-11改予“恩沙替尼 225mg qd”靶向治疗。
• 2022-04-26查颅脑MRI：1、脑转移治疗后部分较前增大；大脑镰脑膜增厚转移灶与前相仿；此次复查颅外病灶稳定，颅内病灶较前稍进展，疗效评价SD，稍增大。
• 于2022.04.29-2022.07.06联合“安罗替尼12mg po qd”抗血管靶向治疗3周期。
• 2022.05.10-2022.05.23行颅脑姑息放疗，放疗靶区为右侧颞叶增大转移灶，计划用调强放疗6MVX线照射，设右颞部增大转移灶为GTV，GTV扩3mm为GTV-P，计划GTV－P单次剂量为350cGy，计划照射10次，总量DT3500cGy/10F/2W。
五线最佳疗效SD。PFS3.2个月。
单药阶段PFS：0.9个月，无不良反应；联合安罗替尼阶段PFS：2.3个月，无不良反应。
六线至七线：遭遇脑膜转移危象，布格替尼力挽狂澜
六线治疗
• 2022.07.06出现左侧颜面部抽搐，每天数次，每次持续10余秒，无口吐白沫、四肢抽搐，意识清楚，考虑脑膜转移，行腰椎穿刺术证实：颅内压力180cmH20，脑脊液见癌细胞。
• 于2022-07-15行脑室内Ommaya囊引流置入术。
• 于2022-07-20-2022-09-22予“培美曲塞 10mg,d1,qw”行脑室内鞘注治疗8次，头晕、头痛明显改善。
• 全身治疗：2022-08-12~2022-09-25口服“洛拉替尼100mg qd”靶向治疗。
• 不良反应：*甘油三酯 24.45mmol/L，*总胆固醇 8.72mmol/L。考虑“洛拉替尼”相关，予“瑞舒伐他汀、非诺贝特、阿昔莫司”降脂处理。甘油三酯仍＞20mmol/l
• 2022-09-06~2022-10-10予“恩沙替尼 225mg qd”靶向治疗。头晕、头痛改善，未再发作癫痫。
• 复查胸腹部CT及颅脑MRI均稳定，全脊髓MRI平扫+增强未见异常。
• 疗效SD。
• 进展：2022-10患者呈昏睡状态，反应迟钝，对答不切题，视力正常，鼻唇沟无变浅，四肢肌力下降，双下肢III级，双上肢IV级，肌张力稍增高，病理征阴性。考虑脑膜转移进展可能。
六线最佳疗效SD，PFS 2.5个月
七线治疗
• 2022.10.11自行改予“布格替尼 180mg po qd(自备)”治疗，无不良反应（末次治疗至2024.03.11）。
• 改予“布格替尼”靶向治疗5天后，患者神志转清，对答切题。
• 于2022-11-08~2023-11-16予联合“贝伐珠单抗 500mg ivgtt d1”抗血管靶向治疗15个周期，过程顺利。
• 于2023-03-01~2023-11-16继续予“培美曲塞10mg”鞘内注射20次控制肿瘤。
• 定期复查疗效SD，无不良反应。
• 2024-03患者症状加重，无法服药，最终去世。
七线最佳疗效SD，PFS17个月
6.5年全病程轨迹与排兵布阵
专家点评
福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科 副主任医师
中国临床肿瘤学会第二届食管癌专家委员会委员
北京癌症防治学会第二届食管癌专委会常务委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员
福建省抗癌协会第二届肿瘤转移专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会第二届肿瘤内科专业委员会委员
福建省抗癌协会第一届热疗专业委员会常务委员
福建省抗癌协会第一届康复委员会委员
泛三角胸部肿瘤联盟专业委员会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会非小细胞肺癌罕见靶点学组委员
承担分中心PI项目超百项
一、 脑膜转移的生存痛点与布格替尼的独特机制
脑膜转移是肺癌中枢神经系统转移中最凶险的一种类型，预后极差，患者往往伴随严重的神经专科症状，中位 OS 通常仅有数月。
在这例病例中，患者在七线出现严重昏睡、对答不切题、肌力受损的情况下，改用布格替尼仅5天便神志转清，且后线PFS长达17个月，这充分验证了布格替尼卓越的颅内透药活性和广谱的ALK突变抑制能力。从分子结构来看，布格替尼在研发之初便创新性地引入了二甲基氧化磷（DMPO）结构。这一结构赋予了布格替尼三项独特的竞争优势[1]：
1. 更高的血脑屏障渗透性：布格替尼具有高溶解和高渗透的特点，平衡的水溶性和脂溶性使其易于穿透血脑屏障，并在脑脊液中维持高水平的药物浓度，从而快速缓解脑膜转移带来的高颅压与神经危象；
2. 更强的激酶抑制活性：其独特的整体空间构型保证了高选择性，在ALK激酶结构与最深处增强了与ALK蛋白的相互作用，将药物抑制活性提高了数倍；
3. 更广的耐药位点覆盖：空间结构中与ALK蛋白在多个较易产生突变的位点形成多个链接，对于ALK靶点不同融合及ALK通路常见耐药位点具有广泛抑制性。尽管该患者既往在后线使用过多代药物，但后续通过布格替尼联合方案仍能取得长达17个月的生存获益，提示了其在复杂的后线多克隆耐药网络中，依然具备独特的临床应用价值。
二、“全程慢性病管理”下多维手段的联合增效
本病例的临床获益同样归功于“TKI全身靶向 + 局部手段（放疗/鞘内化疗） + 抗血管生成”多轮驱动、精细化个体管理的策略。
• 鞘内注射与局部放疗的基石作用：脑膜转移治疗暂无标准共识，本例通过Ommaya囊行脑室内培美曲塞鞘内注射，局部药物浓度高、安全性好，是一项非常可靠且安全的局部手段。同时，在一线实施右额叶放疗、三线全脑放疗、五线颞叶二次姑息放疗的合理时机选择，为局部控制争取了宝贵时间。
• 抗血管生成的辅助获益：后线联合贝伐珠单抗/安罗替尼等抗血管靶向治疗，能够有效减轻颅内肿瘤引起的周边血管渗漏与脑水肿，改善微环境，在CNS转移患者中带来了明确的协同获益。
三、 临床体会
基于目前最新2026 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南，IV期ALK融合NSCLC靶向后线治疗仍基于寡进展或CNS进展与广泛进展进行分层，如寡进展或CNS进展，推荐原TKI治疗+局部治疗；如广泛进展，第二代TKI一线治疗或第一代、二代均失败：推荐洛拉替尼 [I级推荐] 或布格替尼 [III级推荐][2]。
布格替尼虽然为二代ALK TKI，但在本病例中，仍然可以使经历了一代、二代、三代及放化疗多轮耐药后的患者达到临床缓解。目前越来越多的证据支持布格替尼在阿来替尼经治甚至是洛拉替尼经治患者的应用：前瞻性观察性WJOG11919L/ABRAID研究在2025年ESMO大会报道了队列A，即阿来替尼治疗后二线接受布格替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者，其中位PFS为6.51个月[2]。而2026年ASCO 大会报道了队列B的结果，在阿来替尼一线治疗进展后，且经历了洛拉替尼和/或化疗的患者中，布格替尼治疗的mPFS 为4.8个月[3]。ALK融合阳性晚期肺癌在如今“三代同堂”的时代背景下，应作为慢病来进行综合管理。精准治疗、个体化治疗应始终贯穿于整个病程之中。
本病例也有一定局限性：由于各种客观条件限制，患者在多轮耐药进展时未能进行多次精准分子监测（如组织或血液NGS耐药位点检测）。不同的ALK-TKI由于药物结构差异，其耐药突变谱及有效二次突变位点不尽相同。如果能通过动态检测明确其在不同阶段的耐药突变演变，我们在后线的排兵布阵和靶向药物交替选择上将会更加笃定。
总结：ALK阳性晚期NSCLC的慢病化管理需要秉承“精细化、个体化、多学科联合”的原则。本病例向我们有力地证实，即使在一、二、三代ALK-TKI及放化疗均多轮耐药，且并发严重中枢危象的后线极端情况下，通过以布格替尼为骨架的全身靶向方案，搭配积极的局部鞘内干预与抗血管联合，依然能为患者争取到高质量的疾病控制与长期生存空间。这无疑为临床多线耐药的ALK阳性患者树立了巨大的治疗信心。
1. Tomoyuki Naito, et al. Jpn J Clin Oncol. 2021 Jan 1;51(1):37-44.
2. 2026 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南
3. Yuichi Ozawa, et al. ESMO 2025 1845MO
4. Yuichi Ozawa, et al. ASCO 2026 Abstract 8606
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