近日，发表于Nature Communications的PREDIX LumB研究首次系统比较了新辅助阶段哌柏西利联合内分泌治疗与紫杉醇化疗的疗效，并进一步建立CDKPredX预测模型，尝试寻找“化疗获益有限但可能从CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗中获益”的患者亚群。研究结果显示：哌柏西利联合内分泌治疗在ER+/HER2−乳腺癌新辅助治疗中获得了与紫杉醇相近的影像学缓解效果，两种治疗顺序未影响患者长期生存结局。这一研究进一步推动ER+/HER2−乳腺癌治疗从传统经验决策向精准分层治疗迈进。
ER+/HER2−乳腺癌新辅助治疗：化疗仍是唯一选择吗？
CDK4/6i已获批用于晚期激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2−）乳腺癌一线/二线治疗，但新辅助治疗中的应用进展相对缓慢。既往研究证实哌柏西利联合内分泌与化疗影像学缓解率相近、毒性更低，但缺少精准筛选获益人群的生物标志物；同时CDK4/6i与紫杉醇的给药顺序是否影响疗效尚无统一临床证据。本瑞典多中心Ⅱ期PREDIX LumB试验头对头对比两种给药方案，开发并验证转录组标志物 CDKPredX，筛选化疗耐药、哌柏西利联合内分泌敏感患者。
PREDIX LumB研究设计
PREDIX LumB为学术性、前瞻性、开放标签、多中心Ⅱ期随机临床试验。
入组标准：年龄≥35 岁，男女不限；东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分0~1分；ER≥ 10%、HER2-乳腺癌；肿瘤最大径＞2cm和/或伴淋巴结转移；最多2处远处转移、仍有根治治疗机会；心、肝、肾功能正常；近5年无其他恶性肿瘤病史。
随机化：
患者被（1：1）随机分配至下述两个治疗组：
A组（先紫杉醇，后哌柏西利+内分泌）：12周期每周紫杉醇80mg/m²；序贯12周哌柏西利（125mg / 日，每28天用药21天）联合内分泌治疗；
B组（先哌柏西利+内分泌，后紫杉醇）：给药顺序与A 组完全相反，先12周哌柏西利联合内分泌，再12周期每周紫杉醇。
主要疗效终点：12周影像学客观缓解率（ORR₁₂）。
次要疗效终点：24周影像学客观缓解率（ORR₂₄）；病理完全缓解（pCR）；残余肿瘤负荷（RCB）分级；无事件生存期（EFS）；无复发生存期（RFS）；总生存期（OS）；安全性等。
主要研究结果：哌柏西利联合内分泌治疗获得与化疗相近的影像学缓解，但未改善长期结局
患者基线特征
2016.3.18至2021.7.29 共随机181例患者，2例剔除（无基线活检、基线CT提示广泛转移），最终意向治疗（ITT）人群共179 例（A组89例，B组90例）。两组基线特征整体均衡，仅中位Ki67存在差异：A组30%，B组25%；约2/3患者基线伴淋巴结转移，超80%患者肿瘤孕激素受体（PR）阳性。
主要疗效终点：影像学客观缓解率无显著差异
ORR₁₂：A 组59%，B 组45%，差异无统计学意义（p=0.058）。
ORR24：A组78%，B组71%，两组无差异（p=0.293）。
病理完全缓解率及残余肿瘤负荷分析
仅8例达到pCR（A组3例，B组5例，p=0.469）；RCB 整体分布两组存在差异（p=0.023），A组低残留RCB 0/I患者数量更多。
长期生存分析：治疗顺序未影响患者预后
截至2024年4月15日数据截止时，中位随访时间为4.52年（四分位距3.39～5.59年），共39例首次事件，11例死亡（6 例乳腺癌相关，5 例其他原因）
1）EFS（HR=1.06，95% CI 0.57–1.99，p=0.86）：5年EFS A组80.6%，B组79.7%；
2）RFS（HR=0.84，95% CI 0.37–1.87，p=0.66）：5年RFS A组81.2%，B组86.0%；
3）OS（HR=1.22，95% CI 0.37–4.01，p=0.74）：5年OS A组 95.7%，B组 93.2%。
影像代谢指标：SUVmax下降程度可预测治疗反应
基线 Ki67、TIL、PET-CT SUVmax仅能预判整体缓解概率，无法区分两种治疗差异化获益；紫杉醇组12周肿瘤代谢抑制更强（SUVmax下降 60%，哌柏西利组47%，p=0.009），代谢下降幅度与更高ORR、pCR 相关。Luminal分型、PI3K突变、ROR-P评分等分子指标均无治疗交互作用，无法指导方案选择。
转录组测序揭示两类肿瘤完全相反的应答特征：紫杉醇获益肿瘤高免疫、低ER通路活性；哌柏西利获益肿瘤高细胞周期增殖、低免疫浸润，以此构建预测模型CDKPredX。
CDKPredX预测模型：识别化疗耐药但CDK4/6i敏感患者的新工具
分型标准：由增殖高、ER 通路高、免疫低 3 个模块组成，同时满足定义为 CDKPredX+（队列占 25.8%），该亚群以 Luminal B 为主、RBsig 表达升高、RB1 缺失罕见（仅 3%）。
CDKPredX 分型与治疗方案存在显著交互（p交互 = 0.03）：
CDKPredX+：哌柏西利+内分泌ORR₁₂ 47.8%，紫杉醇仅 31.6%（化疗耐药、CDK4/6i 敏感）；
CDKPredX-：紫杉醇ORR₁₂ 65.6%，哌柏西利+内分泌 43.3%（化疗敏感、CDK4/6i 获益有限）。
独立外部队列验证：CORALLE 试验交互p=0.048，重现该分层规律；I-SPY2 证实 CDKPredX + 新辅助化疗 pCR显著更低；SCAN-B 队列显示该人群无法从辅助化疗获益。CDKPredX 仅为疗效预测标志物，不独立影响长期生存。
安全性分析：哌柏西利联合内分泌治疗具有更好的生活质量保护作用
两组剂量减量、治疗延迟、提前停药比例无统计学差异（p＞0.05）；药物特异性不良反应符合既往报道，无新发安全风险。治疗前12周使用哌柏西利的患者脱发、乏力、消化道症状负担显著更低，生活质量评分更优；交换治疗顺序后两组生活质量曲线交叉，术后1年绝大多数指标恢复至基线水平。
图4.不同治疗组患者HRQoL的纵向变化
总结与展望
PREDIX LumB研究证实，ER+/HER2-高风险乳腺癌新辅助阶段，紫杉醇与哌柏西利联合内分泌的给药先后顺序不影响影像学缓解及长期生存，且后者早期生活质量更优。基于基线转录组开发的CDKPredX可有效筛选出化疗原发耐药、但对哌柏西利联合内分泌有效的患者，该预测价值已在 CORALLEEN、I-SPY2、SCAN-B 多个独立队列验证。PREDIX LumB研究进一步推动ER+/HER2−乳腺癌治疗理念转变：由单纯分期导向转向肿瘤生物学特征分层，精准分型匹配方案是未来核心发展方向。
PREDIX LumB研究仍存在一定局限。首先，样本量相对有限，未达到正式证明非劣效性的统计学要求。其次，研究主要终点为12周影像学缓解率，而不是长期生存终点。第三，CDKPredX模型虽然在CORALLEEN研究中获得验证，但其临床应用价值仍需要更多真实世界数据支持。
Matikas A, Tzoras E, Sarafidis M, et al. Neoadjuvant palbociclib and endocrine therapy versus chemotherapy in ER + /HER2- breast cancer: a randomized phase II trial. Nat Commun. 2026 Apr 8;17(1):3403. doi: 10.1038/s41467-026-71452-6.
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