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2026 ESMO GI丨ORR 50%！Zoldronasib联合Daraxonrasib治疗KRAS G12D突变转移性胰腺癌展现强劲潜力

07月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）于德国慕尼黑隆重举行。作为消化道肿瘤领域颇具影响力的国际学术盛会之一，本届年会公布了多项胰腺癌精准治疗的重磅研究成果。继今年ASCO年会上，口服泛RAS抑制剂Daraxonrasib在转移性胰腺癌患者中带来令人振奋的III期临床结果后，ESMO GI会议现场，来自美国约翰霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心的Nilofer S. Azad教授报告了“9805-001 I期研究中Zoldronasib（RMC-9805）联合Daraxonrasib（RMC-6236）在二线及以上KRAS G12D突变转移性胰腺癌患者中的安全性和有效性数据”。该研究为KRAS G12D突变胰腺癌的后线治疗带来了令人振奋的新选择。

研究背景：KRAS G12D突变胰腺癌后线治疗困境亟待突破

胰腺癌是典型的KRAS驱动型恶性肿瘤，高达90%的患者携带KRAS突变，其中约40%为KRAS G12D突变亚型。在二线及三线治疗中，既往临床结局十分惨淡：二线治疗的客观缓解率（ORR）仅为3%~7%，中位无进展生存期（PFS）仅2~3.5个月，中位总生存期（OS）约6个月；三线治疗的中位PFS仅1.9个月，中位OS约5个月，临床需求远未被满足。

近期，RASolute 302研究公布了Daraxonrasib单药二线治疗的数据，ORR达33%，中位PFS为7.3个月，中位OS达13.2个月；在三线治疗中，I期研究的ORR为21%，中位PFS为4.3个月，中位OS为8.6个月。这些数据为联合治疗的探索奠定了坚实基础。

机制协同：双靶向联合有望实现深度持久抑制

Daraxonrasib（RMC-6236）是一种口服、非选择性RAS抑制剂，其作用机制同样基于与亲环素A结合形成三元复合物，但可同时靶向突变型KRAS、野生型KRAS及多种其他RAS突变等位基因。而Zoldronasib则对KRAS G12D突变具有高度选择性。研究团队的核心假设在于：将Daraxonrasib与Zoldronasib联合，可同时阻断野生型和突变型RAS信号通路，从而带来更深度、更持久的肿瘤缓解，并延缓耐药发生。

临床前数据证实，该双药联合方案能够实现持久的KRAS G12D共价靶向结合，增强下游通路抑制效应，在加深肿瘤缓解的同时显著延长疾病控制时间。

研究设计

本次报告的数据来源于RMC-9805-001 I期临床试验。研究分为剂量递增阶段和剂量扩展/优化阶段。入组患者为携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者，已接受过适合其肿瘤类型的前期标准治疗，ECOG体能状态评分为0或1分，排除活动性脑转移及既往接受过KRAS靶向治疗者。

经过五个剂量的逐级递增，两种药物均成功达到耐受良好的推荐II期临床剂量（RP2D），即Zoldronasib 1200 mg QD联合Daraxonrasib 300 mg QD。两个剂量均与单药RP2D一致，且所有剂量组均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。

随后，该双药方案被推至剂量扩展队列，入组患者均为胰腺癌人群，分为两个独立非随机队列：二线治疗队列（n=30）和三线及以上治疗队列（n=30）。在二线队列中，中位年龄69岁，63%患者ECOG评分为1分，100%接受过一线系统治疗；三线及以上队列中，中位年龄69岁，73%患者ECOG评分为1分，60%为三线治疗，40%为更后线治疗。

安全性：耐受性良好，毒性谱与Daraxonrasib单药一致

在安全性方面，双药联合方案的治疗相关不良事件（TRAE）未出现非预期安全信号，耐受性主要由Daraxonrasib相关毒性驱动，与此前报道的Daraxonrasib单药I期及RASolute 302研究特征高度一致。最常见毒性均为低级别，主要表现为皮疹、腹泻和恶心。

剂量强度方面，两种药物的中位剂量强度均维持在较高水平——Daraxonrasib为82%，Zoldronasib达96%。仅有4例患者因不良反应需要减量或终止治疗，进一步印证了该联合方案良好的可管理性。

初显良效：二线ORR达50%，DCR达97%

在抗肿瘤活性方面，二线治疗队列的ORR达50%，疾病控制率（DCR）高达97%；三线及以上队列的ORR为47%，DCR为90%。两个队列均展现了深度且持久的肿瘤缩小。

在生存获益方面，中位随访约12个月，二线队列的中位PFS达9.6个月，三线及以上队列为7.6个月；二线队列的中位OS尚未达到，三线及以上队列的中位OS达10.5个月。

小结

Zoldronasib 1200 mg QD联合Daraxonrasib 300 mg QD方案安全性可管理，是KRAS G12D突变二线及以上胰腺癌患者的推荐II期剂量。
联合方案的毒性特征与Daraxonrasib单药已知特征基本一致，未观察到新的安全性信号。
在二线及三线以上治疗中均观察到令人振奋且令人信服的初步临床活性，充分验证了临床前研究中的协同作用假设。

基于上述令人鼓舞的临床数据，随机III期确证性试验RASolute 309已正式启动。该研究针对一线KRAS G12D突变转移性胰腺癌患者，按比例随机分配接受Zoldronasib联合Daraxonrasib双药方案或标准一线化疗（吉西他滨联合白蛋白紫杉醇）。预计该研究将于今年下半年正式启动患者入组。该研究的结果有望为KRAS G12D突变胰腺癌的一线精准靶向治疗提供高级别的循证医学证据。

参考文献

Nilofer S. Azad, et al. Safety and Efficacy of Zoldronasib (RMC-9805) Plus Daraxonrasib (RMC-6236) in Patients With 2L+ KRAS G12D Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma (mPDAC). 2026 ESMO GI, 341O.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

07月20日

栗小玲

邯郸市第一医院 | 内科

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