首页 > 文章详情

Holger Lode教授中国行活动纪实——抗GD2单抗在神经母细胞瘤中的循证实践与前沿探索

07月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言

神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外实体恶性肿瘤，既往尽管经过高强度多模式治疗，高危患者的长期生存率仍不理想，复发后预后尤为严峻。近年来，靶向GD2的免疫治疗为这一领域带来了突破性进展。德国Greifswald大学医学中心Prof. Holger Lode长期深耕靶向GD2免疫治疗领域，现任SIOPEN免疫治疗委员会主席。近期，Prof. Lode来访中国，围绕抗GD2单抗在高危（HR）NB一线治疗及复发/难治性（R/R）NB中的重要循证进展进行了分享，涵盖给药模式优化、化疗联合免疫治疗策略的前移、抗药抗体（如HACA）的临床管理策略以及达妥昔单抗β独特分子特性所带来的疗效优势，为临床实践提供了多维度的决策依据。

专家简介

Prof. Holger Lode

德国Greifswald大学医学中心
德国格赖夫斯瓦尔德大学医学院儿科及儿童血液肿瘤学教授、儿科主任
SIOPEN免疫治疗委员会主席
美国临床肿瘤学会 (ASCO）
美国癌症研究学会 (AACR）
美国血液学会 (ASH）
美国免疫学学会(AAl）
国际儿科肿瘤学会 (SIOP）
欧洲神经母细胞瘤研究协作组（SIOPEN）
德国儿科肿瘤学和血液学协会 (GPOH）
德国生物医学研究所（DAG-GT）

达妥昔单抗β长时程持续输注优势地位确立，一线策略持续优化

在高危神经母细胞瘤（HR NB）中，达妥昔单抗β免疫维持治疗已积累充分循证证据。SIOPEN先后开展了两项随机对照试验——R2研究采用短时程输注（STI，20 mg/m²/天，8小时输注，第1~5天），R4研究采用长时程输注（LTI，10 mg/m²/天，24小时持续输注，第1~10天），分别在各自的给药模式下评估联合或不联合IL-2的疗效差异。两项研究均一致显示IL-2的加入未能带来额外的无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）获益，从而明确了达妥昔单抗β单药维持治疗的合理性。

2025 ANR会议上发布的数据进一步对两种输注模式进行了比较。安全性方面，LTI组在疼痛、低血压、过敏反应、心脏功能及中枢神经毒性等关键毒性参数上均优于STI组（仅粒细胞减少略高于STI）。疗效方面，LTI组5年EFS率约为65%，显著优于STI组的约56%（p=0.041）；5年累积复发率（CIR）亦显著降低（LTI 33% vs STI 42%，p=0.016）。上述数据以更优的安全性与更佳的生存获益，确立了LTI作为达妥昔单抗β维持治疗标准给药模式的地位。

基于R/R NB中化疗联合免疫治疗的积极证据，SIOPEN已将该策略前移至一线方案。当前SIOPEN HR NBL2 v4.1方案中，对于诱导化疗后反应不足（SIOPEN评分>3）的患者，采用4个周期的伊立替康/替莫唑胺联合达妥昔单抗β（TemIri+DB）作为桥接挽救治疗。该策略已获得初步临床验证：德国NB登记数据库（2018~2024年）结果显示，28例诱导化疗后反应不足（SIOPEN评分5~40）的患者中24例获得缓解（ORR 86%），22例顺利接受了自体造血干细胞移植（ASCT）；法国SACHA研究中，13例在诱导治疗期间出现疾病进展的患者经化免治疗后5例获得缓解（ORR 38%），并顺利接受了串联ASCT。这些数据表明，化免联合策略可有效挽救诱导治疗后反应不足的患者，为后续巩固治疗创造条件。

免疫治疗进一步前移的探索亦已启动。一项评估达妥昔单抗β加入一线诱导化疗（GPOH和Rapid COJEC两种方案）期间安全性和耐受性的临床试验（DB Pilot/SIOPEN-Pilot01）正在招募中。待安全性数据成熟后，SIOPEN计划启动达妥昔单抗β在一线诱导治疗中的随机对照试验（RCT），进一步验证免疫治疗前移至诱导期的可行性与获益。

化免联合纳入SIOPEN指南再诱导的标准推荐，R/R NB治疗格局革新

在免疫治疗时代到来之前，HR NB首次复发患者的预后极差。London等的大样本分析显示，历史对照中复发患者的1年PFS率仅约21%，4年OS率仅约20%。抗GD2抗体的引入正在系统性地改变这一局面。

免疫维持治疗奠定生存获益基础

达妥昔单抗β LTI方案在三项临床研究（APN311-303、APN311-202、APN311-304）中进行了系统评估，纳入的均为经二线化疗后疾病得到控制的R/R HR NB患者。三项研究的最佳缓解率为37%~45%，5年PFS率为31%~37%，5年OS率为41%~66%。一项基于个体患者数据的间接比较研究纳入了144例达妥昔单抗β治疗患者和82例历史对照（来自意大利INRB数据库及HR NBL-1/SIOPEN R1试验），在校正年龄、分期、MYCN扩增状态和诊断至复发时间后，达妥昔单抗β组的OS显著优于未经免疫治疗的历史对照（HR=0.43，p<0.001），为免疫治疗在R/R NB中的生存获益提供了坚实的循证支撑。

化免联合进一步提升了缓解率

在免疫维持基础上，化疗联合免疫治疗策略也展现出优异抗肿瘤活性。欧洲BEACON-Immuno研究作为截至目前全球唯一的一项化免方案随机对照Ⅱ期试验，将患者随机分配至替莫唑胺为基础的单纯化疗组或联合达妥昔单抗β组，结果显示加入达妥昔单抗β后ORR从18.2%提升至34.8%，1年PFS率达48%（优于历史对照数据）。在此基础上，SIOPEN发起设计了BEACON 2研究以进一步提高化免联合治疗的疗效：仅纳入复发NB患者，采用非析因设计（BEACON 1为析因设计，并已显示贝伐珠单抗具有获益证据），设A组（达妥昔单抗β+I/T）、B组（贝伐珠单抗+I/T）、C组（达妥昔单抗β+贝伐珠单抗+I/T）三组，共12个周期，每3周为一个治疗间隔，治疗强度进一步提升，预期将取得更积极的疗效。

在临床实践中，许多R/R NB患者此前已在维持阶段接受过达妥昔单抗β治疗，其再治疗能否获益是临床高度关注的问题。研究数据给出了积极答案：一项真实世界研究中25例R/R NB患者有14例既往接受过达妥昔单抗β治疗，再次治疗的ORR仍达71%，CR率40%；法国SACHA研究同样显示，既往达妥昔单抗β暴露并未降低后续化免联合治疗的缓解率（既往暴露组38% vs 未暴露组40%），其疗效与未接受过达妥昔单抗β治疗的患者相似。这两项研究表明，既往接受过达妥昔单抗β治疗的患者，再次接受达妥昔单抗β联合化疗方案治疗的缓解率依然较高，无需更换成其他方案。

对再诱导治疗缓解的患者，后续巩固治疗至关重要

单倍体相合造血干细胞移植后序贯达妥昔单抗β免疫治疗可作为巩固治疗的可选方案之一。该方案采用患儿父母一方的单倍体相合干细胞进行移植，移植后供者来源NK细胞快速恢复，随后给予达妥昔单抗β免疫治疗。一项Ⅱ期可行性研究显示ORR达51%（CR率35%），5年EFS率43%，5年OS率53%，较历史对照EFS显著改善（p=0.0002）。后续登记数据（69例患者）进一步证实了结果的稳健性（5年EFS率47%，5年OS率67%），长期随访显示生存结局保持稳定。对于中枢神经系统（CNS）复发这一传统治疗难题，13例接受该方案治疗的患者中9例（61.5%）达到CR，5年EFS率和OS率均为55.9%，提示该方案对CNS复发同样具有临床价值。

基于上述多层次循证证据，2026 SIOPEN复发性NB诊疗指南明确将化疗联合免疫治疗（如I/T+达妥昔单抗β）确立为首次复发的标准再诱导治疗，并推荐单倍体相合造血干细胞移植后序贯达妥昔单抗β免疫治疗作为巩固治疗方案之一。

打破ADA管理认知惯性：HACA阳性不减效、不增毒，并非停药指征

抗药抗体（ADA）的产生是嵌合单克隆抗体治疗中需要关注的普遍效应。达妥昔单抗β作为人-鼠嵌合抗体，可诱导人抗嵌合抗体（HACA）反应。HACA主要针对达妥昔单抗β中的鼠源性可变区序列产生免疫应答。达妥昔单抗β的ADA/HACA检测方法已建立并经过验证（EMA EPAR）。人抗人抗体（HAHA）是另一类ADA，主要针对人源化抗体hu3F8中残留非人源CDR区产生的免疫应答，其在多个方面与HACA存在差异。

Prof. Lode等在2025年发表的一项研究对122例接受达妥昔单抗β LTI治疗的R/R NB患者进行了系统HACA分析，为临床管理提供了明确依据。结果显示HACA累积发生率为21%（26/122）。在87例完成全部5个周期治疗的患者中进行的疗效相关性分析揭示了两项关键发现：其一，HACA阳性患者的5年EFS率（74%±9%）优于HACA阴性患者（50%±6%，p=0.044），5年OS率数值上有改善（87%±7% vs 65%±6%，p=0.084）；其二，在几乎所有毒性参数的系统评估中，HACA阳性组与阴性组之间未观察到显著安全性差异（仅感染发生率略有差异，p=0.046）。因此，HACA阳性不意味着疗效减弱或安全性更差，不应作为达妥昔单抗β的治疗停止指征。这一发现对临床用药的连续性和患者管理具有重要的实际指导意义。

中等亲和力抗体驱动更高效的ADCC活性，MAIC分析提示达妥昔单抗β治疗方案更长PFS、更高ORR

达妥昔单抗β和那西妥单抗是目前临床上两种主要的抗GD2单抗，二者具有不同的氨基酸序列和翻译后修饰。文献报道那西妥单抗对GD2的结合亲和力约为达妥昔单抗β的10倍，然而Troschke-Meurer等的研究揭示，亲和力与功能效力之间并非简单的线性正相关关系。在体外ADCC功能评估中（使用不同供体来源的效应细胞重复4次独立实验），达妥昔单抗β在NB细胞球模型中展示了更好的ADCC活性。这一功能表现可从可溶性GD2（sGD2）的竞争性抑制效应角度加以理解。HR NB患者血清中sGD2水平与肿瘤分期、INRG风险分组及MYCN扩增状态相关，中位浓度可达267.5~284 nM。在模拟患者体内sGD2浓度的实验条件下，达妥昔单抗β由于具有中等亲和力特征，与游离sGD2的竞争性结合相对较弱，从而能够更有效地维持与肿瘤细胞表面GD2的结合及ADCC杀伤活性；较高的sGD2亲和力会导致抗体与肿瘤细胞的结合能力下降，并削弱杀伤效应。此外，该研究还探讨了抗体被肿瘤细胞和免疫细胞内化对功能效力的影响。结果显示，在GD2高表达NB（LAN-1、CHLA-20）中，那西妥单抗在0.1及1 µg/mL浓度下的内化速度均高于达妥昔单抗β（p<0.01）。在免疫细胞中也观察到类似趋势。作者指出，抗体被肿瘤细胞和免疫细胞快速内化可能加速其从肿瘤微环境中清除，进一步加剧靶标介导的药物处置（TMDD）效应，从而削弱体内ADCC介导能力。

临床研究数据方面，Prof. Lode等采用匹配调整间接比较（MAIC）方法，从达妥昔单抗β临床研究（APN311-304、APN311-202 V1+V2、APN311-202 V3）的306例全分析集（FAS）人群中，按照那西妥单抗临床研究（201和230）的入组标准进行筛选，最终纳入77例达妥昔单抗β治疗患者与那西妥单抗合并数据（90例）进行分析。结果显示，相较那西妥单抗方案，达妥昔单抗β方案显著延长了PFS，降低了53%的疾病进展风险（PFS HR=0.47，p=0.015），且ORR更高（未校正ORR 61.04% vs 43.3%；OR=2.05，p=0.024）。

综上，达妥昔单抗β凭借中等亲和力带来的ADCC优势、HACA阳性不影响疗效与安全性从而保障治疗连续性的ADA管理优势，以及经MAIC分析提示的更高PFS和缓解率获益，在HR NB抗GD2免疫治疗中展现出扎实的循证价值，为临床治疗决策提供了有力支撑。

排版编辑：yanyan

责任编辑：Marie

07月14日

陈清

衢州市柯城区人民医院 | 血液肿瘤科

好好学习天天向上