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樊嘉院士：GPC3×4-1BB双抗精准激活与HER2双表位靶向，重塑肝胆肿瘤治疗新格局

07月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年ASCO年会已圆满落幕，肝胆肿瘤领域多项研究进展引发广泛关注。其中，BGB-B2033凭借GPC3×4-1BB双抗的“条件性免疫激活”机制，在肝癌免疫治疗中展现出突破性潜力；泽尼达妥单抗则将其HER2双表位靶向策略从胆道肿瘤拓展至胃癌领域，进一步验证了这一精准靶向的广谱价值。值此契机，【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属中山医院樊嘉院士接受专访，围绕这两大突破进展深度分享其对肝胆肿瘤治疗新趋势的观察与思考。

作为国际肝胆肿瘤诊疗领域的领航者，樊嘉院士长期致力于癌症"早诊早治"及"产医融合"创新。访谈中，樊院士从机制创新到临床转化，系统阐述了对肝胆肿瘤治疗格局的深刻洞察。

点击观看樊嘉院士访谈视频

本期特邀专家——樊嘉院士

樊嘉院士

复旦大学附属中山医院

复旦大学附属中山医院名誉院长
上海市科学技术协会副主席
上海国际医学科创中心主任
复旦大学肝癌研究所所长
上海市肝病研究所所长、上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任
复旦大学器官移植中心主任、复旦中山肿瘤防治中心主任
国家癌症中心肝胆肿瘤质控专家委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会会长、中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会主任委员
中国临床肿瘤协会副理事长、中国抗癌协会副理事长、中华医学会常务理事
国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范(2017、2019)》,《原发性肝癌诊疗指南(2022、2024、2026)》编写专家委员会主任委员
FACS、ASCO、SSO
长期致力于肝胆肿瘤外科临床诊疗、基础研究和临床转化。首创肝癌门静脉癌栓多模式综合治疗技术，提出我国肝癌肝移植适应证“上海复旦标准”；系统解析肝癌转移复发微环境调控分子机制，建立肝癌和肝内胆管癌的分子分型及肝癌早诊与转移复发预测模型；实现多项研究成果转化，开展高水平临床研究，为肝胆肿瘤患者提供多个标准治疗方案，重塑肿瘤诊疗新格局。
在NEJM、 Lancet 、 Cell 、Nature 、Science、 Cancer Cell、Annals of Oncology、Lancet Oncology、JCO、Cancer Discovery、Gastroenterology和Hepatology等杂志以通讯作者(含共同)发表SCI论文320余篇，H-index 108。作为第一完成人2次获国家科技进步二等奖，获教育部自然科学奖一等奖1项；作为主要参与者获2项国家科技进步二等奖和1项国家科技进步一等奖。
荣获谈家桢生命科学临床医学奖、何梁何利科技进步奖、吴阶平-保罗杨森医学药学奖、中国医师奖、十佳全国优秀科技工作者、全国十大我最喜爱的健康卫士、上海市先进工作者(劳模)、全国先进工作者(劳模) 、世界杰出华人医师霍英东奖、中国医院协会院长突出贡献奖等荣誉。

BGB-B2033：突破4-1BB毒性困局，开启肝癌“条件性免疫激活”新局面

Q1：百济神州原研的BGB-B2033作为GPC3×4-1BB双抗，通过“双抗桥接”设计将4-1BB的激动效应局限在GPC3阳性的肿瘤微环境，解决了激动剂类药物的全身性毒性难题。您认为这一机制突破对当前肝癌的治疗格局会带来怎样的影响？

樊嘉院士：BGB-B2033双抗的设计是肝癌免疫治疗领域一个非常重要且富有巧思的探索方向。肝癌免疫治疗的核心困境是如何把“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。传统的4-1BB免疫激动剂难以在临床中应用的一大原因是全身性免疫过度激活导致的肝毒性、系统性炎症等不良反应较大，使治疗窗较窄，疗效和毒性难以得到平衡。而GPC3×4-1BB双抗的设计很好地体现了“精准激活”的理念。GPC3这个靶点选得非常好，在肝细胞癌中高表达，阳性率约为90%，而在正常成人组织中几乎不表达，是一个非常理想的肿瘤特异性靶点。通过这种设计，药物只有在GPC3阳性肿瘤细胞存在时，才能激活T细胞上的4-1BB，实现“条件性免疫激活”。

近期ASCO发布了BGB-B2033的I期临床研究数据，有两个数字特别值得关注。在安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率仅为8.2%，这打破了4-1BB激动剂长期以来的毒性困局。疗效上，在高于预测有效剂量的≥300mg剂量组中，确认客观缓解率（ORR）达到28.9%，且缓解持久，在重度经治的肝癌人群中展现了扎实的抗肿瘤活性。

这个机制巧思带来的潜在影响，我觉得至少有三个方面。第一，有望真正释放4-1BB通路的治疗潜力。过去我们不敢把剂量用上去，是因为全身毒性受不了。现在通过这种“肿瘤局限化”的激活策略，整体耐受性良好，初步验证了这一策略在临床上的可行性。第二，为“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化提供了新工具。4-1BB是T细胞共刺激通路的关键分子，在肿瘤微环境中被精准激活后，有望重新点燃处于抑制状态的T细胞，增强局部免疫应答。第三，为联合治疗策略提供了新的组合机会。BGB-B2033与PD-1抑制剂、抗血管生成药物等现有手段的联合，有望进一步提升疗效，有潜力成为肝癌治疗的新方向。

BGB-B2033的机制突破，使肝癌免疫治疗多了一个全新的维度，其I期研究展示了扎实的数据，也让我对难治性肝癌患者的治疗前景增添了更多信心。同时，美国FDA已经授予这个药物快速通道认定和孤儿药认定，这从侧面反映了它的创新价值。BGB-B2033完全有潜力成为肝癌免疫治疗领域的一个重要补充，期待后续更大样本的研究能够进一步验证这些结果。

泽尼达妥单抗：HER2双表位策略攻克胆道肿瘤精准靶向难关

Q2. 泽尼达妥单抗作为HER2双表位抗体，在胆道肿瘤治疗中展现了显著的疗效突破。针对胆道肿瘤靶点稀缺、异质性强等挑战，您认为这类双表位靶向策略对推动胆道肿瘤的精准诊疗有何启示？

樊嘉院士：泽尼达妥单抗确实是胆道肿瘤精准治疗领域一个非常重要的突破。我们牵头的HERIZON-BTC-01研究，最终分析结果发表在JAMA Oncology上，中位随访33.4个月的数据给了我们很大的信心。在62例HER2高表达、也就是IHC 3+的核心人群中，ORR达51.6%，中位PFS为7.2个月，中位OS达18.1个月，较以往标准化疗（6~9个月）延长约3倍，是质的飞跃。

这一双表位靶向策略：第一，解决了HER2信号通路“代偿激活”的难题。泽尼达妥单抗能够同时结合HER2受体上的两个非重叠表位，形成更强受体簇集，深度抑制信号通路。这对于异质性强、信号通路复杂的实体瘤具有重要的借鉴意义。第二，赋予了泽尼达妥单抗多重Fc介导的免疫效应机制。其Fc段不仅保留并增强了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），更展现出曲妥珠单抗和帕妥珠单抗所不具备的补体依赖性细胞毒作用（CDC），协同增强抗肿瘤活性。第三，为靶点稀缺的胆道肿瘤树立了精准治疗的范例，即使阳性率不高，精准筛选仍可带来显著生存获益。

作为胆道肿瘤领域第一个靶向HER2药物，在临床应用中还需要关注以下三个方向。一是生物标志物的精准筛选与标准化。不同中心的检测方法和判读标准还不够统一，建立更精准、更标准化的检测体系，是确保哪些患者真正能够从中获益的前提。二是从后线向前线的推进。我们正在全力推进全球多中心III期研究HERIZON-BTC-302，评估它联合标准一线治疗的疗效和安全性。三是耐药机制的深入探索。随着临床使用经验的积累，我们需要关注哪些患者会出现原发或继发性耐药，以及耐药后的治疗策略如何选择。

总的来说，泽尼达妥单抗的成功，充分证明了“精准靶向+机制创新”在胆道肿瘤这个难治性肿瘤中的巨大价值，我非常期待它在更前线、更广泛人群中的应用数据。

加强基础转化协同创新，构建肝胆肿瘤精准诊疗“中国方案”

采访最后，樊嘉院士就中国肝胆肿瘤领域如何从“跟跑”迈向“领跑”、如何将创新成果转化为临床普惠分享了深刻洞见。

樊嘉院士：希望我国肝胆肿瘤领域能够在这一趋势下持续加强基础研究与临床转化的协同创新，一方面深化对驱动基因、信号网络及免疫微环境相互作用机制的系统解析，另一方面加快多中心、高质量临床研究的布局与推进，形成具有中国特色的精准诊疗证据体系。特别是在胆道肿瘤这类全球范围内均属难治、但我国发病负担相对突出的疾病中，有望率先建立从靶点发现、药物开发到临床应用的完整创新链条，为全球肝胆肿瘤精准治疗提供可借鉴的“中国方案”。

责任编辑：肿瘤资讯-金妞
排版编辑：肿瘤资讯-mia