【眼见为实长生存】浙大儿院：从被迫中断到持续缓解，伴发IFD B-ALL患儿经9周期贝林妥欧单抗治疗实现无瘤长生存

07月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语：

急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，经规范化疗总体预后很好，但约15%的患者在一线化疗后复发，且复发后5年生存率仅约50%¹。此外，化疗带来的不良事件始终影响着患者生存质量与治疗连续性，而治疗中断将导致复发风险进一步增加^2,3。 2021年8月起，以CD19-CD3双特异性抗体贝林妥欧单抗为代表的免疫治疗药物陆续上市，重塑了B-ALL的治疗格局，也为患者提供了长生存的可能。基于此，【肿瘤资讯】特别推出“ 眼见为实长生存”系列项目，通过临床病例报道，见证免疫治疗时代B-ALL患者的长期生存获益。

本篇是由 浙江大学医学院附属儿童医院徐卫群教授分享的2例临床病例。2例前体B细胞急性淋巴细胞白血病（Pro B-ALL）患儿均在诱导化疗后并发重症侵袭性真菌病（IFD）、无法耐受化疗，后续治疗应如何选择？能否在控制真菌感染的同时维持深度缓解、降低复发风险，实现长期无瘤生存？

专家简介

徐卫群教授

浙大儿院血液科副主任，博士，主任医师
浙江省小儿白血病诊治技术研究中心主任
血友病诊疗中心负责人
中华医学会儿科学分会肿瘤学组委员
中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会儿童罕见出凝血疾病分会委员会副主任委员
中国罕见病联盟血友病学组常委
中国血友病协作组儿科学组成员
中国女医师协会血液分会白血病学组成员
妇幼健康研究会儿童发育与疾病分会委员
浙江医学会免疫学分会免疫学组常委
浙江省医师协会血液医师分会罕见病学组副组长
浙江省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省医学会血液学组委员
浙江省医师协会血液学分会委员
《Hemophilia》杂志中文版编委
《The Lancet Haematology》杂志的审稿人

亮点抢先看

两例儿童B-ALL患者在诱导化疗期间发生重症IFD，因感染严重、无法继续耐受强化疗，后续采用 9个周期、每周期28天的贝林妥欧单抗联合减量化疗的替代策略，均实现并维持微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR），病例1无事件生存期已超 6年，病例2无事件生存期已超 4.5年。

病例1

基本信息：

患者女性，5岁5个月，经MICM分型，于2020年1月21日确诊为Pro B-ALL（高危），EP300/ZNF384融合基因阳性，PTPN11突变阳性。

前期治疗方案：

诱导治疗

图1. 病例1前期治疗方案及疗效与安全性评估

确诊后开始泼尼松治疗，后续接受VDLE方案诱导化疗，实现疾病缓解，MRD暂未转阴，但诱导治疗期间出现多种不良事件，诱导治疗3周后，确诊为重症播散性IFD，停止化疗。

贝林妥欧单抗联合方案

巩固治疗

图2. 病例1巩固治疗方案

维持治疗

图3. 病例1维持治疗方案

鉴于患者化疗不耐受、IFD严重，临床调整治疗方案，在抗真菌治疗、IFD得到控制后给予 贝林妥欧单抗，交替联合低强度化疗

2020.5.6起，共接受了 9个周期的贝林妥欧单抗治疗，包括 4个周期的巩固治疗和5个周期的维持治疗，同步接受HDMTX治疗预防中枢神经系统（CNS）白血病。在第1-7个治疗周期，贝林妥欧单抗采用递增方案，起始剂量5 μg/m²，持续1周；之后剂量15 μg/m²，持续21天；第8～9个周期，剂量固定为15 μg/m²，以28天为一个周期。

在贝林妥欧单抗治疗期间，未出现3～4度CRS及神经毒性，无需停止治疗或额外使用激素，治疗后CD19+B细胞计数均显著下降最低至0，并长期维持在低水平，且在后续治疗期间，患者始终维持MRD阴性CR。

后期治疗方案

2022.2.7起，患者继续低剂量化疗维持治疗，直至初始CR后2.5年停药。

病例2

基本信息：

患者女性，4岁4个月，2021年9月15日，经MICM分型确诊为Pro B-ALL（中危），TCF3/ZNF384融合基因阳性，ASXL1突变34.7%。

前期治疗方案：

诱导治疗

图4. 病例2前期治疗方案及疗效与安全性评估

确诊后开始泼尼松治疗，后续接受VDLE方案诱导化疗，尽管实现疾病缓解，但诱导治疗期间出现呼吸衰竭，使用ECMO，确诊为重症肺部曲霉菌感染合并呼吸道合胞病毒（RSV）感染。

贝林妥欧单抗治疗方案

巩固治疗

图5. 病例2巩固治疗方案

维持治疗

图6. 病例2维持治疗方案

鉴于患者无法耐受继续强化疗，临床调整治疗方案，于IFD控制后给予贝林妥欧单抗联合减量化疗。

2021.11.19起，共接受了 9个疗程的贝林妥欧单抗治疗，同样为 4个巩固疗程和5个维持疗程，治疗期间接受同样的剂量递增方案，每周期共28天；同时接受HDMTX治疗预防CNS白血病。

贝林妥欧单抗治疗期间耐受性良好，未出现3～4度CRS及神经毒性，不良事件轻微，在对症治疗后缓解，治疗期间持续MRD阴性CR。

后续治疗方案

2023.10.20起，患者继续低剂量化疗维持治疗，直至初始CR后2.5年停药。

专家观点

徐卫群教授

儿童ALL合并IFD是临床治疗中的严重挑战之一，诱导化疗期间，严重骨髓抑制与免疫缺陷使得患者IFD风险升高，既往研究数据显示，在ALL患儿中，IFD发生率约为6.2%，死亡率高达15%-20% ⁴ 。因此，临床常陷入两难的境地——暂停化疗会导致肿瘤复发风险增加，但若不停化疗，无法有效控制感染，同样影响患者生存预后。既往研究数据显示，贝林妥欧单抗在合并IFD的患者中具有一定优势。从作用机制来看，贝林妥欧单抗精准靶向CD19阳性肿瘤细胞，通过募集CD3阳性T细胞发挥抗肿瘤效应，对T细胞本身及固有免疫功能的影响相对较少。在接受贝林妥欧单抗治疗的儿童患者中，IFD发生率仅为0%-1% ⁵ 。本期两例重症感染患儿历经9个周期贝林妥欧单抗治疗，真菌病灶未再活化，印证了该药在抗白血病的同时保留抗真菌免疫的价值。既往研究多将贝林妥欧单抗作为短期桥接治疗策略，仅接受1-3周期的药物治疗，本期病例是首次在诱导缓解伴发IFD、无法耐受标准化疗的患儿中系统完成9个周期贝林妥欧单抗治疗并配合减量化疗作为IFD安全有效的的巩固维持模式，为患者提供了长期生存的可能，该2例患者的治疗经验也为化疗不耐受合并IFD的儿童B-ALL患者提供了一种值得探索的治疗路径。

参考文献

1. 裴坤林,吴可菲,张辉. 儿童急性淋巴细胞白血病治疗：从传统疗法到创新策略[J]. 中国小儿急救医学,2026,33(01)：12-18.

2. Rokkanen R, Aarnivala H, Pokka T, et al. Chemotherapy-related toxicities follow a typical pattern in children treated for acute lymphoblastic leukaemia. Acta Paediatr. 2024 May;113(5):1103-1111.

3. Gupta S, Wang C, Raetz EA, et al. Impact of Asparaginase Discontinuation on Outcome in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1897-1905.

4. Lehrnbecher T, Schöning S, Poyer F, et al. Incidence and Outcome of Invasive Fungal Diseases in Children With Hematological Malignancies and/or Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Results of a Prospective Multicenter Study. Front Microbiol. 2019 Apr 16;10:681.

5. Yeoh DK, Blyth CC, Kotecha RS. Blinatumomab as bridging therapy in paediatric B-cell acute lymphoblastic leukaemia complicated by invasive fungal disease. Br J Haematol. 2022 Sep;198(5):887-892.

排版编辑：wangr

责任编辑：Cynthia