首页 > 文章详情

【中国好声音】宋正波教授团队登《柳叶刀・呼吸医学》：双靶向去化疗方案改写KRAS G12C肺癌一线治疗格局

07月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，由浙江省肿瘤医院宋正波教授牵头，联合郑州大学附属第一医院、福建省肿瘤医院、河南省肿瘤医院及南京应世生物等9家单位开展的一项全国多中心Ib/II期临床研究，在线发表于呼吸系统领域重要期刊The Lancet Respiratory Medicine（IF：34.7）。

该研究公布了黏着斑激酶（FAK）抑制剂（Ifebemtinib）联合KRAS^G12C抑制剂（格索雷塞 Garsorasib）一线治疗KRAS^G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的初步临床数据。结果显示，该双口服靶向联合方案展现出积极的抗肿瘤活性，中位无进展生存期（PFS）达22.3个月，为KRAS^G12C突变NSCLC的一线治疗探索提供了重要的循证医学依据。

图1 研究发表The Lancet Respiratory Medicine

临床背景与机制探索：双靶点阻断旨在延缓代偿耐药

当前，KRAS^G12C突变晚期NSCLC的一线标准方案主要为免疫联合化疗，临床上仍存在未被完全满足的治疗需求。在靶向治疗领域，目前全球已有6款KRAS^G12C抑制剂获批，但主要用于二线及后线治疗。现有KRAS^G12C抑制剂单药的中位PFS约为5.6–9.7个月，靶向耐药机制是当前临床亟需解决的挑战。

前期临床前研究提示，单独抑制KRAS^G12C会引发局灶FAK通路的激活，进而促使肿瘤细胞产生适应性耐药。基于此机制，本研究开展了FAK抑制剂联合KRAS^G12C抑制剂的双重阻断策略探索，旨在通过阻断代偿通路以延缓耐药发生。据悉，这也是国际上首个报道的靶向肿瘤成纤维细胞的小分子药物（FAK 抑制剂）联合 KRAS^G12C靶向方案的临床研究。

研究设计与基线特征：聚焦初治肺腺癌患者

本项Ib/II期、单臂、多中心临床研究在全国8家中心开展。受试者接受 Ifebemtinib（100 mg，每日一次）联合格索雷塞（600 mg，每日两次），每21天为一个周期进行治疗。

研究最终纳入分析了33例初治KRAS^G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。患者基线特征如下：

组织学类型：100%为肺腺癌；
年龄与性别：中位年龄65岁，男性占比94%；
吸烟史：既往或当前吸烟者占比91%。

截至2025年9月16日，该研究的中位随访时间为21.5个月，支持对当前疗效和安全性数据进行客观评估。

核心数据：生存获益进一步提升，安全性总体可控

疗效数据评估

在33例意向性治疗（ITT）人群中，确认的客观缓解率（ORR）为82%（27/33），疾病控制率（DCR）为91%；在31例靶病灶可评估患者中，均观察到靶病灶较基线缩小，确认的ORR为87%，DCR为97%，中位起效时间为1.4个月。

图2 肿瘤缓解数据

生存期与缓解持续时间数据方面：

缓解持续时间（DOR）： 在所有疗效应答的患者中，中位DOR尚未达到（95% CI: 15.2 - 未达到）。

无进展生存期（PFS）： 中位PFS为22.3个月，12个月和18个月的PFS率分别为67.9%和58.2%。

图3 PFS数据

总生存期（OS）： 中位OS为27.8个月（注：数据尚未完全成熟，截至末次随访时间，33例患者中仍有22人存活），12个月和24个月的OS率分别为75.8%和69.7%。

图4 OS数据

亚组分析： 针对PD-L1表达亚组的分析显示，<1%、1-49%、≥50% 三个亚组的ORR分别为83%、83%和100%，提示该方案的疗效未受到PD-L1表达水平的显著影响。

安全性及耐受性

总体而言，该方案的安全谱与已知药物特性相符。所有33例患者均报告了治疗后出现的不良事件（TEAE），大部分TEAE为1-2级，3-4级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为33%，其中与研究药物相关的3-4级事件（TRAE）发生率为24%。最常见的3-4级事件（蛋白尿、腹泻、贫血、高血压、肺炎）发生率各为2例（6%）。研究期间未报告与研究药物相关的导致永久停药或死亡的AE。

转化医学分析与临床展望：cfDNA动态监测与III期研究布局

转化医学印证

研究同步对患者进行了外周血cfDNA测序。在30例具备基线数据的患者中，67%检出外周血KRAS^G12C突变；在18例具备配对血样的患者中，观察到 100% 出现突变丰度下降，其中 83% 达到突变清除。此外，疾病进展患者伴随有突变丰度反弹及RAS/PI3K等旁路新发突变，为后续耐药机制的研究提供了参考数据。

临床应用前景

本研究作为FAK 抑制剂联 KRAS^G12C抑制剂一线治疗NSCLC的临床学术发表，填补了该联合机制的临床循证数据空白。这不仅是宋正波教授团队继2026年5月于Cancer Discovery发表KRAS靶向原创性成果后的又一重要学术突破，也展示了本土原研药物在相关领域的临床潜力。

基于目前的Ib/II期阳性数据，由宋正波教授与上海市胸科医院陆舜教授共同牵头的确证性III期随机对照研究（NCT07174908）已在国内启动。该研究将在全国约90家三甲肿瘤中心开展，头对头对比Ifebemtinib联合格索雷塞与现有一线标准免疫联合化疗方案。该III期研究的最终结果，或将为这一无化疗联合方案能否成为 KRAS ^G12C 突变晚期NSCLC的一线临床常规选择提供确证性依据。

参考文献

Song Z, Li X, Lin R, et al. Ifebemtinib plus garsorasib as first-line treatment for KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: a multicentre, single-arm expansion cohort from a phase 1b/2 trial. Lancet Respir Med. 2026 Jul 7:S2213-2600(26)00142-6. doi: 10.1016/S2213-2600(26)00142-6. Epub ahead of print. PMID: 42413526.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia