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2026 ESMO GI丨GLEAM研究折戟：佐妥昔单抗联合GN化疗一线治疗CLDN18.2阳性转移性胰腺癌未达主要终点

07月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤大会（ESMO GI）于7月1-4日在德国慕尼黑盛大召开。作为消化道肿瘤领域颇具影响力的国际学术盛会之一，本届大会公布了多项胰腺癌精准治疗的前沿研究成果。会议现场，来自美国纪念斯隆凯特林癌症中心的Wungki Park教授报告了"佐妥昔单抗联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（GN）一线治疗CLDN18.2阳性转移性胰腺腺癌（mPAC）的II期GLEAM研究"的数据结果。该研究是全球首个评估CLDN18.2靶向药物在胰腺癌中疗效的随机对照试验，尽管佐妥昔单抗已在胃癌领域获得成功，但GLEAM研究未能复制这一胜利，为领域带来了深刻反思。

研究背景：CLDN18.2靶向治疗从胃癌向胰腺癌的延伸

胰腺导管腺癌预后极差，患者治疗选择十分有限。III期MPACT和GENERATE研究已证实，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GN）方案是转移性胰腺癌一线最有效的治疗方案之一，但疗效仍远不能满足临床需求。

CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，在胰腺癌细胞上亦有表达。佐妥昔单抗是首个靶向CLDN18.2的IgG1单克隆抗体，通过结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2，激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），从而诱导肿瘤细胞杀伤。在III期SPOTLIGHT和GLOW研究中，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌患者的PFS和OS，并已获批上市。

基于CLDN18.2在胰腺癌中的表达以及佐妥昔单抗在胃癌中的成功，研究者发起了GLEAM研究，以评估该策略在胰腺癌中的价值。

GLEAM研究设计

GLEAM（NCT03816163）是一项全球、开放标签、随机对照的II期研究。入组患者为既往未经治疗的CLDN18.2阳性转移性胰腺腺癌，阳性定义为≥75%的肿瘤细胞呈现中至强的膜性CLDN18免疫组化染色。截至数据截止（2025年9月3日），研究共筛查2113例患者，其中585例（27.7%）为CLDN18.2阳性，最终393例随机入组。

患者按2:1随机分配接受佐妥昔单抗联合GN方案（Arm 1，n=262）或GN单药（Arm 2，n=131）。佐妥昔单抗给药方案为第1周期第1天负荷剂量1000 mg/m²，后续每2周600 mg/m²维持治疗，联合标准GN方案（28天为一周期，D1、D8、D15给药）。

主要终点为安全性和总生存期（OS）；次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）（RECIST v1.1）。此外，研究通过Luminex法检测了探索性血清生物标志物。

患者基线特征

两组患者基线特征基本均衡。佐妥昔单抗联合GN组与GN单药组相比，男性比例分别为50.4%和57.3%，亚洲人种占比分别为63.3%和58.8%，白人占比分别为31.2%和36.8%；年龄方面，≤65岁患者占55.3%和55.0%，>65岁占44.7%和45.0%；ECOG体能状态评分0分者占48.1%和45.6%，1分者占51.9%和54.4%；肝转移患者比例分别为65.0%和65.5%，既往接受过化疗的患者分别占21.8%和29.0%。总体而言，两组在人口学特征、疾病负荷及既往治疗史方面均无显著差异。

安全性：胃肠道毒性突出，早期停药率高

安全性分析集纳入佐妥昔单抗联合GN组259例、GN单药组115例。佐妥昔单抗联合GN组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为100%，GN组为99.1%；严重TEAE分别为73.7%和53.9%；永久停药率分别为37.1%和20.9%。

最常见TEAE（Arm 1 vs Arm 2）：恶心81.5% vs 45.2%，呕吐67.2% vs 26.1%，贫血59.1% vs 57.4%，食欲减退52.5% vs 32.2%，低白蛋白血症41.3% vs 10.4%，输注相关反应40.9% vs 3.5%。

≥3级TEAE差异明显，恶心16.2% vs 2.6%，呕吐13.5% vs 5.2%，乏力12.7% vs 4.3%，低白蛋白血症12.0% vs 1.7%。血液学毒性两组基本相当。

早期停药（≤9周）：Arm 1中31.3%的患者停用佐妥昔单抗，Arm 2仅17.4%停药。主要原因为不良事件（10.8% vs 1.7%），恶心和呕吐是停药主因，提示胃肠道毒性是限制该联合方案临床应用的重要因素。

疗效：主要终点OS未达到

主要终点

在主要终点方面，佐妥昔单抗联合GN组中位OS为13.7个月（95%CI 11.5~16.0），GN单药组为13.6个月（95%CI 11.8~15.7），两组几近重叠，HR为1.00（95%CI 0.78~1.29），P=0.499，提示佐妥昔单抗的加入未能带来任何生存获益。

次要终点

次要终点方面，佐妥昔单抗联合GN组中位PFS为6.6个月（95%CI 5.6~7.7），GN单药组为7.5个月（95%CI 5.8~9.2），HR为1.11（95%CI 0.86~1.43），同样未见获益。ORR在两组分别为44.7%和37.4%，DCR分别为70.6%和71.8%；中位DOR方面，佐妥昔单抗联合GN组为7.6个月（95%CI 5.6~9.3），GN单药组为5.6个月（95%CI 3.8~7.4），HR为0.75（95%CI 0.49~1.15）。尽管ORR和DOR在数值上略有改善，但OS和PFS均未获益，这些差异尚不足以支持佐妥昔单抗的临床价值。

药代动力学分析显示，佐妥昔单抗在mPAC患者中的暴露水平与胃/胃食管结合部腺癌患者中观察到的范围一致，且未观察到暴露水平与OS之间的暴露-反应关系，排除了剂量不足导致阴性结果的可能性。

探索性生物标志物

从基线至第3周期第1天（C3D1），IL-18水平升高≥2倍中位值的患者比例：Arm 1为30%（37/124），Arm 2为10%（7/72）。该亚组中，Arm 1中位OS为21.7个月，Arm 2为14.1个月，HR=0.40（95%CI 0.15~1.02）。提示IL-18可能作为预测标志物，但需前瞻性验证。

研究局限性

• 研究入组期较长；
• 研究人群富集CLDN18.2阳性及ECOG PS 0~1患者，使GN单药组预后优于真实世界（ORR高于预期），压缩了联合治疗获益空间；
• 开放标签设计，GN组未设置安慰剂对照，无法进行敏感性分析评估早期停药对疗效的影响。

总结与展望

GLEAM研究是首个在胰腺癌中评估CLDN18.2靶向治疗的随机II期试验，结果显示佐妥昔单抗联合GN未能改善OS和PFS，尽管ORR和DOR数值略优。安全性与已知谱一致，但胃肠道毒性突出，导致高早期停药率。IL-18升高亚组呈现潜在获益信号，为后续精准筛选患者提供了线索。该研究提示，胃癌中成功的靶向策略未必能直接复制至胰腺癌，未来需更深入探索肿瘤生物学差异及联合策略。

参考文献

Park W, et al. Zolbetuximab plus gemcitabine and nab-paclitaxel (GN) in patients with claudin 18 isoform 2 (CLDN18.2)+ metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPAC): phase II GLEAM study. 2026 ESMO GI, Abstract 342O.

责任编辑：肿瘤资讯-ZJN
排版编辑：肿瘤资讯-ZJN

07月08日

马建增

阳光融和医院 | 肿瘤内科

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