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放疗助攻溶瘤病毒加强乳腺癌免疫

07月06日
来源:SIBCS

针对难治性乳腺癌 ,尤其是免疫反应冷肿瘤,如何有效激活抗肿瘤免疫应答仍是临床亟待解决的挑战。溶瘤病毒经过基因改造能够特异性地在肿瘤细胞内复制并溶解肿瘤细胞,释放肿瘤抗原,从而启动全身抗肿瘤免疫反应。VG161是神经毒性因子感染细胞蛋白ICP34.5编码基因γ34.5缺失并携带多种免疫调节因子的溶瘤性1型单纯疱疹病毒 HSV-1 。ICP34.5缺失可限制病毒在正常神经细胞中的复制,同时赋予其肿瘤特异性。然而,与野生型HSV-1相比,这种修饰导致病毒在肿瘤细胞中的复制能力大幅降低。因此,有必要寻找合适的增敏剂,以提高ICP34.5缺失的VG161在肿瘤细胞中的复制能力。放疗作为局部治疗的基石,除了诱导DNA损伤外,还触发免疫原性细胞死亡和促进促炎细胞因子和趋化因子的产生,从而发挥免疫启动作用。放疗能否作为增敏剂通过调节宿主因子增强溶瘤病毒VG161的复制与抗肿瘤免疫?

2026年6月29日,德国《先进科学》在线发表浙江大学医学院附属第一医院代志军教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院吴孔明教授联合武汉大学中南医院魏永长教授合作的最新研究成果,首次证实放疗通过上调生长停滞和DNA损伤诱导蛋白 GADD34 和疱疹病毒入侵介导蛋白 HVEM 促进新型溶瘤病毒VG161在乳腺癌中的复制,二者协同诱导乳腺癌细胞的免疫原性细胞死亡,将免疫反应冷肿瘤转化为热肿瘤,并有效激活全身抗肿瘤免疫反应,从而增效乳腺癌治疗并放大远隔效应。

该研究确定联合治疗方案中的最佳放疗剂量和时机:即在VG161感染后6小时给予5戈瑞放疗能最大限度地促进VG161在乳腺癌中的复制。进一步的分子机制探索揭示:放疗显著上调肿瘤细胞内GADD34的表达,GADD34蛋白与ICP34.5蛋白具有结构同源性,其在功能上可替代ICP34.5,从而促进病毒蛋白的合成和病毒复制;放疗还上调肿瘤细胞表面HVEM表达,从而促进VG161的感染效率;敲低GADD34或HVEM后显著削弱放疗对VG161复制的增强作用,证实这两者在协同治疗中的重要作用。此外,放疗还促进VG161携带的白细胞介素IL-12、IL-15及其受体亚基IL-15RA和免疫检查点PD-L1阻断肽免疫刺激性转基因表达。VG161自带的PD-L1阻断肽可在瘤内局部克服放疗和VG161自身上调PD-L1造成的免疫逃逸。而且,VG161联合放疗不仅抑制小鼠原发乳腺肿瘤的生长,还使自发肺转移灶消退,放大远隔效应,这得益于联合治疗促进CD8阳性T细胞、CD4阳性T细胞和自然杀伤细胞在局部肿瘤和远处转移灶的浸润、活化及效应功能,引发强大的全身抗肿瘤免疫反应。

因此,该研究具有重要的转化医学价值,为新型溶瘤病毒VG161临床应用提供强有力的临床前证据,尤其对于乳腺癌局部或远处转移患者,局部放疗+瘤内注射溶瘤病毒可能成为极具潜力的新方案,而且提示我们在临床设计中应充分考虑放疗剂量与病毒注射时机的配合,以最大化利用放疗诱导的窗口期促进病毒复制。随着VG161临床试验的推进,期待该联合方案能够早日惠及广大患者。


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评论
07月07日
白文秀
平遥兴康医院 | 中医科
感谢分享受益匪浅
07月06日
吴耀禄
延安大学附属医院 | 普通外科
放疗加溶瘤毒素,协同抗癌