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韩宝惠教授：解读小细胞肺癌后线治疗困境和塔拉妥单抗的破局价值

07月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌领域中侵袭性最强、恶性程度最高的难治性亚型，其治疗在过去数十年间一直面临着极大的瓶颈，尤其是后线治疗长期处于缺乏有效且持久标准方案的困境。然而，随着全球首个靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE）——塔拉妥单抗的问世与获批，SCLC的治疗终于迎来了破局的曙光。【肿瘤资讯】特别邀请了上海市胸科医院韩宝惠教授进行专访，深入解析塔拉妥单抗的机制优势及其在SCLC临床治疗范式转变中的核心价值与未来前景。

本期特邀点评专家--韩宝惠教授

韩宝惠教授

上海交通大学医学院附属胸科医院

呼吸内科名誉主任、主任医师、博士及博士后导师
中华肺癌学院执行院长
CSCO执委、CSCO肿瘤血管靶向专委会主委
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会主委
上海市医师学会呼吸学会副会长
从事呼吸内科临床诊治数十年，具有丰富的肺部肿瘤诊断鉴别经验
擅长肺癌诊断、鉴别诊断、多学科治疗，对肿瘤生物免疫及靶向治疗研究具有特长
目前致力于肺癌的诊断、多学科治疗及肿瘤生物免疫靶向治疗的新技术研究
在New England Journal of Medicine，Lancet Oncology，Journal of Clinical Oncology，JAMA Oncology，Journal of Thoracic Oncology等国际顶级杂志发表多篇文章
国务院特殊津贴获得者

从“无药可用”到“疗效不可持续”：SCLC的核心挑战

Q1. 谈到SCLC的后线治疗，过去大家常说“无药可用”。但随着塔拉妥单抗等新药的到来，这个说法似乎正在被改写。在您看来，SCLC后线治疗真正的核心困境到底是什么？仅仅是缺药吗？

韩宝惠教授：SCLC后线治疗的核心困境不是单纯的药物缺乏，其本质在于长期缺乏能够带来持续疾病控制的治疗手段。我们知道SCLC是肺癌领域难治性类型，目前一线治疗仍然沿用四十多年EP/EC方案（VP16+卡铂或顺铂）作为主要治疗方案，但一般在治疗四个月左右就会产生耐药。耐药后后线治疗目前标准方案是托泊替康和伊立替康，以及氨柔比星，这几种药物毒性大、疗效有限，短期内就会达到耐药。二线治疗中往往三个月左右就面临疾病再次进展，如果三个月左右疾病再次进展，病人终末期就到了。所以在临床实践中真正的痛点并非“完全无药可用”，而是“治疗有效但疗效无法维持”，SCLC虽然一线治疗大部分短期内得到缓解，但二线治疗只有很少一部分人受益，受益时间相对较短。

这一特征决定了SCLC难治性。因为SCLC和吸烟相关，是高发于大支气管、早期出现血道和淋巴道转移、倍增时间非常快的恶性肿瘤。这种恶性肿瘤对化疗、放疗、初治治疗方法比较敏感，大部分SCLC经过放化疗或一线治疗短期缓解能够达到，但很快产生耐药，这种耐药顽固性远远大于非小细胞肺癌。因此我们期待二线能够获得比较大的突破，如果有更好二线治疗，安全性和疗效都能超越目前标准治疗，相信对改变SCLC临床实践、满足临床需求会起到巨大推动作用。

靶向DLL3 /CD3：从机制创新到临床价值转化

Q2. 塔拉妥单抗是一种靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器。您能否从临床医生的角度，帮我们拆解一下：这个机制到底“新”在哪里？它和我们熟悉的PD-1抑制剂有什么本质不同？创新机制带来了哪些真正有效的临床获益？

韩宝惠教授：塔拉妥单抗作为靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞连接器（TCE），核心创新在于高特异性靶点选择与定向免疫机制的有机结合。DLL3在超过85%SCLC肿瘤细胞表面呈现高表达状态，而在正常组织包括神经内分泌组织中表达极低或几乎看不到，这一高度肿瘤特异性是该机制成立的先决条件，使T细胞连接器能够精准识别SCLC肿瘤细胞，从而大幅降低脱靶毒性风险。

在定向免疫机制方面，药物一端结合肿瘤细胞表面DLL3，另一端结合T细胞表面CD3，在T细胞与肿瘤细胞之间形成免疫突触¹。这一过程成功将外周和肿瘤局部T细胞重定向至肿瘤部位并予以激活，是改变肿瘤微环境、调动肿瘤微环境T细胞、让外界T细胞加入抗肿瘤免疫的激活作用。值得注意的是，该机制不依赖MHC1类分子抗原递呈，能够有效绕过SCLC因MHC下降产生的免疫逃逸机制¹。活化后T细胞不仅能够执行杀伤作用，还能够进一步增殖分化形成记忆T细胞，从而实现对肿瘤长期免疫监控。

这一创新机制与传统PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂存在根本本质区别。PD-1抑制剂作用逻辑是松开刹车解除免疫抑制，这种解除高度依赖患者体内预先存在抗肿瘤T细胞以及完整抗原递呈功能。由于SCLC常表现为免疫微环境严重抑制、T细胞浸润匮乏的冷肿瘤生物学特征，PD-1单抗在后线治疗中获益十分有限。相比之下，塔拉妥单抗机制类似于主动导航加点火，无论肿瘤微环境是冷还是热，均能够直接招募激活并将T细胞重新定位至DLL3阳性肿瘤细胞旁启动杀伤效应，赋予其免疫冷肿瘤中破局的特殊临床价值。

这种机制创新已成功转化为显著临床获益。在DeLLphi-301/304临床研究数据中，该疗法展现起效迅速且疗效持久特点，用药六周即可快速起效，客观缓解率（ORR）接近40%，在三线中中位缓解持续时间（DOR）达到9.7个月。生存获益方面，中位总生存期（OS）突破一年，三线及以上人群中位OS达到15.2个月，相较于传统化疗死亡风险下降40%²。同时安全性表现优异，大于等于三级以上不良事件发生率仅27%，远低于化疗的62%。大于等于三级细胞因子释放CRS与免疫效应细胞相关神经毒性ICANS发生率均控制在2%以下³。

治疗格局演进——从后线突破到全程管理

Q3. 基于优秀的临床数据，塔拉妥单抗目前首先在SCLC二线及三线以后患者人群获批，但同时也在向一线推进。您如何看待这种“从后向前”的跨越？未来在SCLC的全程管理中，TCE疗法应该扮演怎样的角色？

韩宝惠教授：塔拉妥单抗在SCLC二线和三线以上患者中获批，填补了后线无标准治疗的历史空白。过去数十年间，SCLC三线及后线治疗堪称研发荒漠，患者一旦复发耐药，生存期往往只能以月计算。而塔拉妥单抗凭借确凿循证医学数据，获得NCCN和CSCO等国内外权威指南一致推荐^4,5，标志着SCLC后线治疗正式从无标准治疗走向有标准治疗的历史性转折。这一突破同时开启了SCLC定向免疫治疗新纪元，广泛期SCLC治疗不再单一依赖非特异性细胞毒药物，而是通过双靶向机制实现精准免疫杀伤，不仅代表临床新增治疗选项，更意味着开辟全新治疗路径。

从后线向一线推进的跨越具备坚实机制逻辑支持。理论上治疗线数越早，患者免疫功能越完整，T细胞活性也相对更强，TCE疗法能够发挥更大获益空间，在早期发挥更大作用。该药在后线治疗中已充分验证安全性特征和疗效，为其向更前线推进提供充足信心与依据。目前包括DeLLphi-303在内的多项研究正积极探索其在一线及一线维持治疗中的应用，希望未来进一步把治疗关口前移，在一线发挥更大作用。

展望未来，TCE疗法必将在SCLC全程管理中扮演至关重要角色。临床领域探索重点逐步转向联合治疗策略，包括评估其与化疗、PD-1/PD-L1抑制剂或ADC药物在不同治疗线数中联合应用潜力。通过不断优化序贯治疗策略，合理排兵布阵，使患者在整个治疗过程中获益最大化。期待最终这类创新疗法全面整合入从一线到后线完整治疗路径中，将成为SCLC全程管理核心支柱之一。

参考文献

1. IMDELLTRA Tarlatamab Branded HCP Website.
2. Sands J, Cho BC, Ahn MJ, et al. OA10.03 Tarlatamab Sustained Clinical Benefit and Safety in Previously Treated SCLC: DeLLphi-301 Phase 2 Extended Follow-up. J Thorac Oncol. 2024;19(10):S30-S31. doi:10.1016/j.jtho.2024.09.057
3. Mountzios G, Sun L, Cho BC, et al. Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy. N Engl J Med. 2025;393(4):349-361. doi:10.1056/NEJMoa2502099
4. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer. Version 2.2026.
5. 2026 CSCO小细胞肺癌诊疗指南.

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-zyn