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许贞书教授：固定疗程证非劣，双靶迭代启新程——ZS方案有望进一步优化CLL一线治疗格局

07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，病程迁延反复，老年患者占比高，常伴随多器官功能衰退与基础合并症，整体治疗耐受性受限。进入靶向治疗时代后，BTK抑制剂（BTKi）持续给药与BCL2抑制剂（BCL2i）为基础的固定疗程联合方案，已逐步取代传统免疫化疗成为一线治疗主流选择。但两类治疗模式长期缺乏头对头的前瞻性比较证据，临床中如何在“持续疾病控制”与“有限治疗时长”之间做出最优选择，始终是CLL一线诊疗的核心争议与未满足的临床需求。

近期，一项发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的CLL17 Ⅲ期临床研究，通过前瞻性随机对照设计，头对头比较了三种标准治疗方案在初治CLL患者中的疗效与安全性，为全球临床实践提供了高级别循证依据^[1]。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院许贞书教授，结合CLL诊疗临床实践，对该研究结果进行深度解读，剖析其对一线治疗决策的临床价值与实践启示。

研究设计：直面临床核心争议，科学构建头对头比较体系

CLL17是一项由研究者发起的国际多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，覆盖13个国家共174家中心，共纳入909例初治且符合治疗指征的CLL成人患者，按1:1:1比例随机分配至三组：固定疗程一代BCL2i维奈克拉联合奥妥珠单抗组、固定疗程维奈克拉联合一代BTKi伊布替尼组、伊布替尼持续治疗组。研究按患者体能状态（CIRS评分＞6分或肌酐清除率＜70ml/min定义为体能不佳）、IGHV突变状态、del(17p)/TP53突变状态进行分层，确保组间基线临床与生物学特征均衡可比。

研究主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），采用非劣效设计，预设非劣效界值为风险比（HR）1.608，对应3年PFS率临床可接受的最大差异为8个百分点。本次为预设期中分析，中位随访时间34.2个月，已达到预设的事件数阈值，可对非劣效性进行早期判定。

核心疗效：固定疗程方案PFS达非劣效，深度缓解优势凸显

期中分析结果显示，三组患者的3年PFS率分别为81.1%（维奈克拉+奥妥珠单抗）、79.4%（维奈克拉+伊布替尼）与81.0%（伊布替尼持续治疗）（图1）。两组固定疗程方案相较于伊布替尼持续治疗的HR分别为0.87与0.84，校正后的98%置信区间上限均低于预设的1.608非劣效界值，正式证实两种固定疗程靶向治疗的PFS疗效均不劣于持续一代BTKi单药治疗。

图1. 三组的3年PFS率情况

在缓解深度层面，固定疗程方案展现出显著优势。治疗结束时，维奈克拉+奥妥珠单抗组与维奈克拉+伊布替尼组的外周血不可检测微小残留病（uMRD）率分别达73.3%与47.2%，骨髓uMRD率分别达62.0%与40.0%，而伊布替尼持续治疗组未观察到uMRD患者。完全缓解（CR）率同样呈现组间差异，三组分别为51.5%、46.2%与8.3%。总生存（OS）数据尚未成熟，三组3年OS率分别为91.5%、96.0%与95.7%（图2）。

图2. 三组最终重新分期时的MRD和疗效情况

亚组分析：生物特征与体能状态指导个体化方案选择

研究进一步探索了不同临床与生物学特征亚组的疗效差异，为个体化治疗提供了探索性参考依据。在高危遗传学亚组中，携带del(17p)/TP53突变的患者接受含BTKi方案的生存获益更为突出。复杂核型亚组呈现相似趋势，高度复杂核型对维奈克拉+奥妥珠单抗方案的负面影响更为显著。

体能状态分层分析显示，体能不佳的患者接受固定疗程治疗的获益趋势更明显；而体能良好的患者中，BTKi持续治疗的PFS数值略优。此外，无论IGHV突变状态如何，固定疗程方案均保持了相对于持续治疗的非劣效性，进一步验证了限时治疗策略的普适性。

安全特征：毒性谱各有差异，限时治疗降低长期暴露风险

安全性方面，三组方案整体耐受性良好，未出现非预期不良事件，毒性特征与各类药物已知安全谱一致。血液学毒性以中性粒细胞减少、血小板减少为主，在含维奈克拉的方案中发生率略高，多为1-2级，经临床常规干预可有效管控。非血液学毒性呈现明确组间差异：伊布替尼持续治疗组的房颤、高血压及严重心脏事件发生率更高，符合BTKi长期暴露的安全特征；维奈克拉+奥妥珠单抗组输注相关反应与肿瘤溶解综合征（TLS）发生率相对更高，但通过标准剂量爬坡与预防措施可有效管控，且事件多发生于治疗早期，无远期累积风险。

感染是CLL治疗全程的核心关注点，三组总体感染发生率相近，3级及以上感染发生率无显著差异。值得注意的是，固定疗程方案无长期药物暴露，可避免持续治疗带来的远期毒性累积，对提升患者长期生活质量具有潜在临床价值。

专家点评

许贞书

医学博士主任医师教授博士生导师

福建医科大学附属协和医院旗山院区血液科主任
福建医科大学附属协和医院旗山院区综合管理中心主任
福建平潭综合实验区医院院长
福建省血液病研究所副所长
美国血液学学会会员
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会委员
福建医科大学《诊断学》教研室主任联席会主任委员
福建省医师协会血液内科医师分会副会长
Experimental Hematology & Oncology编委会委员
中华血液学杂志编委会委员
教育部“长江学者”项目评审专家
科技部国家重点研发项目评审专家
国家自然科学基金项目评审专家
2022年、2024年连续获批2项国家自然科学基金面上项目

CLL17研究是CLL靶向治疗时代具有里程碑意义的头对头Ⅲ期临床试验。该研究回答了“固定疗程靶向治疗是否能媲美持续BTKi治疗”这一长期困扰临床的核心问题，对全球CLL一线诊疗策略的优化具有重要的指导价值。

在CLL17研究之前，无论是BTKi还是BCL2i联合方案，其一线治疗的获批均建立在与传统免疫化疗对比的基础上，两种靶向治疗模式之间缺乏直接的疗效与安全性比较数据。CLL17研究以严格的非劣效设计，证实两种固定疗程方案的PFS均不劣于伊布替尼持续治疗，从循证层面打破了“持续给药才能保障长期疾病控制”的固有诊疗思维，让限时靶向治疗正式成为一线标准可选方案。但同时我们也应看到，研究采用的均为一代靶向药物，仍存在明显提升空间：一代双靶联合的uMRD率尚未达到理想水平，del(17p)/TP53突变、复杂核型等高危人群获益仍不足；一代BTKi长期使用的心脏毒性风险，也始终是老年合并症患者的临床顾虑。

针对上述局限，药物迭代升级给出了明确的解决方案，在2026年欧洲血液学年会（EHA）上公布的泽布替尼联合索托克拉（ZS方案）Ⅰ/Ⅰb期研究数据，展现了新一代方案的显著优势^[2]。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，脱靶效应显著降低，心脏与出血安全性更优；索托克拉作为新一代BCL2i，药理学活性较维奈克拉提升约14倍，两者组成的全口服无化疗方案，在初治CLL人群中实现了100%的总缓解率（ORR），流式检测最佳uMRD₄率达99%，其中del(17p)/TP53突变高危亚组uMRD₄率更是达到100%，中位随访30.9个月时预计30个月PFS率达100%，且全程无TLS发生，无治疗相关死亡。该数据不仅刷新了固定疗程方案的缓解深度上限，更突破了高危人群的疗效瓶颈，让固定疗程治疗的适用人群更广、缓解更持久、安全性更可控，为限时治疗模式提供了更优的药物选择。

回归慢病管理本质，以药物迭代与精准分层实现患者获益最大化。CLL是典型的惰性血液肿瘤，多数患者病程长达十余年，治疗的终极目标不仅是延长生存时间，更要保障患者的长期生活质量。CLL17研究确立了固定疗程的循证地位，让患者摆脱了终身服药的负担；而ZS方案则通过更深的缓解、更优的安全性，让“限时治疗、长期无忧”的目标更具可行性。

临床实践中，我们仍需结合患者的细胞遗传学特征、体能状态与治疗意愿进行个体化决策，低危患者可通过固定疗程实现长期无药生存，高危患者可优先选择新一代双靶联合方案以降低复发风险。目前泽布替尼联合索托克拉的Ⅲ期临床试验正在推进，待更高级别证据落地后，有望进一步优化CLL一线治疗格局，最终实现患者生存时间与生活质量的双重获益。

参考文献

[1] Al-Sawaf O, Stumpf J, Zhang C, et al. Fixed-Duration versus Continuous Treatment for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2026 Mar 12;394(11):1084-1096.
[2] Chan Y. Cheah, Stephen Opat, Masa Lasica, et al. FIRST-LINE TREATMENT OF CLL/SLL WITH THE ALL-ORAL COMBINATION OF SONROTOCLAX AND ZANUBRUTINIB ACHIEVES UNDETECTABLE MINIMAL RESIDUAL DISEASE RATES OF >90%, INCLUDING IN PATIENTS WITH DEL(17P)/TP53. 2026 EHA. EHA-1834; Short: S145.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-zyn

07月10日

栗小玲

邯郸市第一医院 | 神经内科

好好休息好好吃饭