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顶刊文献荟选——肝胆胰肿瘤（2026年6月）

07月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

本文精选2026年6月医学顶刊发表的肝胆胰肿瘤相关文献4篇，涵盖肝细胞癌代谢重编程机制、胆管癌一线靶向治疗、局部晚期胰腺癌诱导化疗及胰腺神经内分泌肿瘤核素治疗等领域的前沿进展，将研究的主要结果进行整理，以飨读者。

AKAP1通过YTHDF2介导的G6PC mRNA衰变促进糖原积累和肝细胞癌发生

期刊来源：Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：81.2）

糖原代谢重编程已被确认为癌症的重要标志之一，但其分子调控机制尚不清晰。A激酶锚定蛋白1（AKAP1）是一种定位于线粒体外膜的多功能支架蛋白，既往研究显示其在肺癌、前列腺癌和肝癌中表达升高，但其在肝细胞癌（HCC）中的确切生物学功能尤其是在代谢重编程方面的作用尚未阐明。本研究利用CRISPR-Cas9技术构建肝脏特异性AKAP1敲除小鼠（AKAP1LKO），并通过AAV8介导的基因递送构建肝细胞特异性AKAP1过表达小鼠模型。在二乙基亚硝胺/四氯化碳（DEN/CCl₄）化学诱导模型和水动力尾静脉注射Akt/β-catenin癌基因驱动模型中，系统评估了AKAP1对肝癌发生的影响。同时结合免疫沉淀联合质谱分析、RNA免疫沉淀（RIP）、甲基化RNA免疫沉淀-qPCR（meRIP-qPCR）等技术深入解析分子机制。临床验证纳入272例早期HCC患者配对样本进行相关性分析。

结果显示，AKAP1敲除显著减少肿瘤结节、降低肝/体重比、延长总生存期（OS），而AKAP1过表达则产生相反效应。AKAP1表达水平与人HCC样本中糖原含量呈正相关，且与葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基（G6PC）蛋白表达呈显著负相关（r=−0.336，P<0.001）。高AKAP1/低G6PC患者预后最差。分子机制上，转录因子MAZ直接结合AKAP1启动子并上调其表达；AKAP1以蛋白激酶A（PKA）依赖方式磷酸化YTHDF2的丝氨酸289和359位点，增强YTHDF2蛋白稳定性；稳定后的YTHDF2识别并结合N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰的G6PC mRNA，加速其衰变，导致G6PC下调和糖原积累。基于此轴构建的列线图模型预测准确性优于传统分期系统（1年、3年、5年时间依赖性ROC曲线下面积分别为0.810、0.783、0.738）。此外，竞争性肽抑制剂AP-21通过破坏AKAP1的线粒体定位，在体内显著抑制糖原含量和肝癌发生且无明显毒性。该研究揭示了MAZ/AKAP1/YTHDF2/G6PC级联通路控制糖原积累和肝癌发生的分子机制，确立了AKAP1作为HCC治疗靶点的转化潜力。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02733-1

佩米替尼对比化疗一线治疗FGFR2重排胆管癌：FIGHT-302 III期研究结果

期刊来源：Journal of Clinical Oncology（IF：44.7）

胆管癌是一种罕见且预后较差的恶性肿瘤。佩米替尼是首个获批用于胆管癌二线及以上治疗的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-3抑制剂，其获批基于II期FIGHT-202试验的结果。FIGHT-302是一项III期随机全球性试验（NCT03656536），旨在评估佩米替尼作为伴有FGFR2重排晚期胆管癌一线治疗的疗效和安全性。研究按1:1比例将患者随机分配至佩米替尼组（13.5 mg每日一次口服）或化疗组[吉西他滨1000 mg/m²+顺铂25 mg/m²，第1天和第8天给药，每3周为一个周期，最多8个周期]，分层因素包括既往是否接受化疗、地理区域和肿瘤负荷。化疗组疾病进展的患者允许交叉接受佩米替尼治疗。主要终点为无进展生存期（PFS）。

研究共筛查4563例患者，最终167例符合入组标准并随机分组（佩米替尼组83例，化疗组84例）。因标准治疗变更导致研究提前关闭。疗效方面，佩米替尼组的中位PFS为8.3个月，化疗组为6.8个月（HR 0.58，95%CI 0.39~0.87；P=0.0078）；12个月无进展生存率分别为39% vs 17%。客观缓解率（ORR）方面，佩米替尼组为47%，化疗组为15%（OR 5.57，95%CI 2.54~12.24；P<0.0001）。中位缓解持续时间（DOR）分别为14.2个月 vs 6.3个月（HR=0.40，95%CI 0.16~1.01；P=0.0526）。疾病控制率（DCR）分别为89% vs 68%（P=0.0007）。总生存期（OS）方面两组相似（中位数24.4 vs 25.0个月）。交叉用药组（42例）接受佩米替尼后中位PFS为8.1个月，ORR为38%。安全性特征与佩米替尼已知一致，最常见不良事件包括高磷血症（82%）、脱发（57%）和掌跖红感觉障碍综合征（47%）；未发现新的安全性信号。FIGHT-302研究表明，佩米替尼相比化疗显著延长了FGFR2重排晚期胆管癌的一线中位PFS，且安全性可控，进一步支持其用于该人群的靶向治疗策略。

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-26-00788

白蛋白紫杉醇联合替吉奥诱导化疗治疗局部晚期胰腺癌：多中心开放标签II期研究

期刊来源：Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：81.2）

胰腺癌是高度恶性的消化系统肿瘤，5年生存率仅约13%。根治性切除是目前唯一可能的治愈手段，但仅10%~20%的新诊断患者具备手术条件。局部晚期胰腺癌（LAPC）虽无远处转移但常侵犯邻近关键血管导致不可切除，目前缺乏公认的一线标准化治疗方案。本研究为一项多中心、开放标签、单臂II期临床试验（NCT03885219），在中国4个中心开展，评估白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）联合替吉奥（S-1，简称SnP方案）作为既往未接受治疗的LAPC患者一线诱导治疗的疗效和安全性。2019年4月至2023年3月期间共72例患者接受筛选，最终60例患者入组。给药方案为最多8个周期nab-paclitaxel（120 mg/m²，第1、8天静脉滴注）联合S-1（根据体表面积口服，第1~14天），21天为一周期。主要终点为6个月无进展生存率（PFS rate）。

60例患者中有48.3%（29/60）完成诱导治疗，18.3%（11/60）后续接受了手术切除，中位完成周期数为6个周期。疗效方面，ORR为26.7%（95%CI 16.1%~39.7%），其中部分缓解（PR）16例，完全缓解（CR）0例；DCR达90.0%（95%CI 79.5%~96.2%）。46例基线糖类抗原19-9（CA19-9）异常者中，69.6%出现CA19-9下降≥50%，37.0%降至正常水平。11例手术患者中90.9%成功实现R0/R1根治性切除。中位随访15.6个月后，中位PFS为11.1个月（95%CI 8.1~14.2），6个月PFS率为71.0%；中位OS为20.2个月（95%CI 11.2~29.2），12个月和24个月OS率分别为83.3%和45.7%。安全性方面，96.7%的患者发生任何级别治疗相关不良事件（TRAEs），53.3%发生≥3级TRAEs（主要为中性粒细胞减少症38.3%、白细胞减少21.7%），无治疗相关死亡。与其他方案横向比较，SnP方案的中位PFS（11.1个月）和中位OS（20.2个月）优于LAPACT研究中吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（GnP）方案的10.9个月和18.8个月，且≥3级不良事件发生率更低（53.3% vs 80%）。该研究表明SnP方案作为LAPC的诱导治疗展现出有前景的抗肿瘤活性和可管理的毒性，可能促进部分患者转化为可切除状态，可作为mFOLFIRINOX和NALIRIFOX不耐受患者的替代选择，但仍需随机对照试验进一步验证。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02741-1

[177Lu]Lu-dota-tate对比舒尼替尼治疗转移性进展期胰腺神经内分泌肿瘤：OCLURANDOM随机对照II期试验

期刊来源：The Lancet Oncology（IF：33.7）

此前尚无针对转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者开展的肽受体放射性核素治疗（PRRT）随机试验。OCLURANDOM是一项在法国10个学术中心开展的随机、开放标签、非比较性II期临床试验（NCT02230176），旨在评估[177Lu]Lu-dota-tate在此类患者中的抗肿瘤活性及安全性，并以舒尼替尼作为内部对照组。2015年2月至2020年7月期间，共84例患者按1:1比例随机分配至[177Lu]Lu-dota-tate组（41例）或舒尼替尼组（43例），允许组间交叉换药。入组标准包括年龄≥18岁、经预处理后仍处于进展状态、生长抑素受体阳性、转移性胰腺神经内分泌肿瘤、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0~2分。[177Lu]Lu-dota-tate组给药方案为7.4 GBq静脉注射，每8周一次，最多4个周期，每次给药时同步输注氨基酸溶液至少4小时以保护肾脏；舒尼替尼组给药方案为37.5 mg口服，每日一次持续给药。主要终点为意向治疗人群中采用实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）实时中心化评估的12个月无进展生存率（PFS rate）。

中位随访72.5个月（四分位距[IQR]61.4~88.4个月）。主要终点方面，[177Lu]Lu-dota-tate组的12个月PFS率达80.5%（90%CI 67.5%~89.9%，33/41例达标），舒尼替尼组为41.9%（90%CI 29.1%~55.5%，18/43例达标）。生活质量评估显示[177Lu]Lu-dota-tate组在全球健康状况评分方面优于舒尼替尼组（差异10.3分，95%CI 2.4~18.2）。安全性方面，[177Lu]Lu-dota-tate组和舒尼替尼组的3~4级不良事件发生率分别为44%（18/41）和72%（31/43）；最常见3~4级不良事件分别为高血压（10%）和中性粒细胞减少症（30%）；药物相关严重不良事件发生率分别为15%（6例）和23%（10例）。需注意的是，[177Lu]Lu-dota-tate组有60%（24/41）的患者报告≥2级晚期不良事件，可能影响后续治疗的耐受性；此外发生了1例治疗相关死亡（急性白血病），提示长期血液学毒性风险需要关注。OCLURANDOM研究证实了[177Lu]Lu-dota-tate在经预处理的进展性转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者中具有临床显著的抗肿瘤疗效和治疗期间的生活质量优势，但晚期不良事件风险值得关注。

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(26)00108-7/abstract

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