福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会研究。本期由泉州市第一医院的洪燕妮教授进行分享，内容源自科罗拉多大学癌症中心Sunny Kim博士在2026年ASCO年会上关于三项旨在改善胃癌和食管癌治疗选择的研究（4006、4007、4008）的专题报告。该报告系统梳理了晚期胃食管腺癌一线免疫联合治疗的最新进展、EP4拮抗剂联合化疗的探索性数据，以及食管鳞癌二线治疗中新型双特异性抗体偶联药物的突破性成果。
泉州市第一医院 肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
晚期胃食管腺癌一线治疗的现状与未满足需求
近年来，晚期胃食管腺癌一线治疗在生物标志物导向的治疗方面取得了重大进展。三项全球性III期研究（RATIONALE-305、CheckMate 649、KEYNOTE-859）的长期生存结果巩固了PD-1抑制剂联合化疗在晚期胃食管腺癌中的一线治疗地位。然而，这些治疗策略具有一定的局限性：疗效高度依赖于PD-L1的表达水平，免疫治疗的获益主要出现在PD-L1 CPS≥5的人群中，获得长期生存的患者主要集中在高PD-L1 CPS组，这部分人群仅占比约15%；对于PD-L1 CPS=0的患者，加入免疫检查点抑制剂并未带来明确的获益。目前，虽然围手术期化疗联合免疫治疗已成为局部晚期胃/胃食管结合部腺癌的新标准，但在辅助治疗期间或结束后短期内复发的患者，往往对一线免疫复治产生耐药，导致后续方案的选择更加棘手。此外，晚期胃癌患者的整体生存获益高度依赖于一线方案的疗效，临床中仅有30%～50%的患者在疾病进展后有机会接受二线及后线治疗，其余多数患者因一线治疗后病情迅速恶化而失去后线治疗机会。因此，临床迫切需要开发创新的一线治疗方案，以改善PD-L1低表达/阴性患者的预后，并克服既往免疫治疗带来的耐药瓶颈。
ATTRACTION-6研究：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及化疗一线治疗晚期胃食管腺癌
ATTRACTION-6是一项在日本、韩国和中国台湾地区开展的III期开放标签研究，评估一线治疗中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及化疗对比单纯化疗用于晚期胃食管腺癌的疗效。该研究对照组为单纯化疗，因研究设计时免疫治疗尚未被常规纳入一线治疗的报销范围。主要研究终点为总生存期（OS）。
该研究的人群特征值得关注。由于研究在亚洲进行，大多数患者为胃癌（占81%），而非胃食管结合部癌（在西方人群中更为常见）。此外，PD-L1 CPS≥5的患者比例低于既往研究报告的数值，仅占44%。
CTLA-4联合PD-1双重抑制具有理论基础：PD-1抑制可恢复抗肿瘤T细胞功能，而CTLA-4抑制可诱导产生新的抗肿瘤T细胞反应。在CheckMate 649研究中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组虽因安全性问题提前关闭，但与化疗相比，双免组的缓解持续时间达到化疗组的两倍。此外，双免组在部分亚组（如Treg高表达组和成纤维细胞低表达组）中观察到了更显著的总生存获益。在MSI-H/dMMR队列中，获益明确，这在新辅助治疗的NEONIPIGA研究和一线治疗的NO LIMIT研究中均得到证实。
然而，也存在反对该策略的证据。例如，II期AIO MOONLIGHT研究（一线FOLFOX联合双免对比单纯化疗）未能达成阳性结果，双免组甚至出现生存获益受损的趋势；另一项VESTIGE研究评估了辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比辅助化疗用于接受过新辅助化疗和手术的患者，结果也未显示免疫治疗组有获益。
ATTRACTION-6未达到主要研究终点。尽管在PD-L1 CPS≥5的人群中观察到了OS和PFS改善的趋势，免疫治疗组的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）也有所提高，但并未达到统计学显著性。此外，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及化疗组的3~5级治疗相关不良事件发生率（64.8%）显著高于单纯化疗组（42.9%）。
该研究的局限性包括：该研究主要在东亚进行；对照组未包含PD-1抑制剂；化疗组后续接受免疫检查点抑制剂的比例更高（14.5% vs免疫治疗组的2.9%）；PD-L1 CPS≥5的患者比例较低（44%），且亚组分析显示该类患者并未显示明确获益。总体而言，与单纯化疗相比，在一线胃食管腺癌中采用纳武利尤单抗和伊匹木单抗及化疗，即使在PD-L1 CPS较高的人群中，也未观察到明确的无进展生存（PFS）或OS获益。
双特异性抗体的探索与EP4拮抗剂的初步数据
在MSS型胃食管腺癌中，CTLA-4与PD-1联合抑制是否仍有作用？答案是肯定的，但需要持谨慎乐观态度。卡度尼利单抗是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，经过Fc段沉默处理，希望可带来更为可控的毒性反应。COMPASSION-15是一项在中国进行的III期试验，比较了一线化疗联合卡度尼利单抗与单纯化疗在晚期胃食管腺癌中的疗效。在总体人群中观察到了OS获益，且在PD-L1 CPS≥5和PD-L1 CPS＜5的人群中均观察到了OS获益。基于这些结果，一项全球性III期试验正在计划中，将比较卡度尼利单抗联合化疗与化疗联合PD-1抑制剂的疗效。
双特异性抗体能否克服单个单克隆抗体的局限性？在肿瘤浸润淋巴细胞中，免疫检查点如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT常存在共表达。抗PD-1和CTLA-4双特异性抗体在PD-1和CTLA-4高表达的区域（如肿瘤微环境）可表现出更强的结合力，而在正常外周组织中结合较弱。目前有多项研究正在评估PD-1/CTLA-4双特异性抗体以及PD-1/TIGIT双特异性抗体在胃食管癌中的疗效。
ONO-4578-08是一项在日本、韩国和中国台湾地区进行的II期双盲试验，评估在晚期或复发性胃癌或胃食管结合部癌一线化疗联合纳武利尤单抗的基础上加用EP4拮抗剂（前列腺素E2受体4亚型拮抗剂）的疗效。PGE2/EP4通路参与诱导肿瘤微环境中的免疫抑制，PGE2与免疫细胞上的EP4受体结合，会诱导免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞、M2型巨噬细胞和调节性T细胞），同时抑制细胞毒性T细胞。
早期研究显示，在既往接受过免疫治疗的胃食管腺癌患者中，纳武利尤单抗联合EP4受体拮抗剂具有抗肿瘤活性。在PD-L1 CPS≥1的患者中，ONO-4578组的PFS为9.9个月vs安慰剂组5.7个月，OS分别为NA vs 12.7个月，ORR分别为70.9% vs 50.9%。在PD-L1 CPS＜1的患者中未观察到OS、PFS的获益，ORR甚至较对照组更差。由于样本量较小，对这些结果需谨慎解读。
亚组分析提示，该方案在Claudin 18.2阴性的胃食管腺癌中PFS存在获益，而在Claudin 18.2阳性的患者中未观察到生存获益。这一发现值得关注，因为该领域涉及Claudin 18.2、PD-L1、HER2、MMR、EBV等多种生物标志物，且这些标志物并非互相排斥，对于多种标志物阳性的患者，需要探索最有效的靶向治疗策略。
特殊不良事件方面，胃肠道溃疡值得注意。前列腺素对黏膜修复很重要，阻断该通路会使患者面临胃肠道溃疡风险。但在ONO-4578试验组中，使用质子泵抑制剂的患者胃肠道溃疡发生率低于未使用者。该研究的局限性包括：仅在东亚地区进行；ONO-4578组的获益主要在PD-L1阳性患者中，阴性患者未看到明确获益甚至可能存在获益损害；样本量较小；亚组分析提示Claudin 18.2阳性患者获益较少；各组间MSI-H状态分布不明确。ONO-4578值得进一步探索，并计划开展全球性III期试验。
食管鳞癌二线治疗的新标准：伦康伊隆妥单抗
食管鳞癌的治疗选择非常有限。对于PD-L1 CPS≥1的患者，接受化疗联合免疫检查点抑制剂或双重免疫检查点抑制剂治疗；对于PD-L1 CPS＜1的患者，则接受单纯化疗。一线治疗后的选择主要是伊立替康和紫杉类药物。
PANKU-Esophagus01是一项在中国进行的III期研究，纳入既往一线接受过含铂化疗联合PD-1或PD-L1抑制剂治疗进展后的食管鳞癌患者。患者按1:1随机分配接受伦康依隆妥单抗（iza-bren）或化疗（伊立替康、紫杉醇或多西他赛）。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS和研究者评估的OS。
伦康伊隆妥单抗是一种新型EGFR和HER3双特异性抗体偶联药物（ADC），载荷为拓扑异构酶I抑制剂。在食管鳞癌中，EGFR过表达广泛存在，约占50%～70%。然而，先前的EGFR抑制剂（如西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼）并未显示生存获益。EGFR和HER3在多种胃肠道癌症中常存在共表达。早期研究发现，伦康伊隆妥单抗的获益与EGFR或HER3的表达水平无关，这使得其对大多数患者而言是一个更易获得的治疗选择。
与医生选择的化疗相比，伦康伊隆妥单抗改善了生存结局：中位OS为9.7个月vs 7.2个月（HR 0.64，P=0.0004）；中位PFS为4.2个月vs 2.0个月（HR 0.64），差异具有统计学显著性；ORR为35.3% vs 13.1%，疾病控制率（DCR）为74.3% vs 45.5%。安全性方面，由于该药物本质上是一种化疗药物，多数不良事件为血液学毒性。伦康伊隆妥单抗组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为85%，化疗组为60.2%。这些不良事件虽未导致治疗终止，但导致了剂量减少和中断。间质性肺炎发生率较低，试验组所有级别为1.6%（≥3级为0.8%），化疗组为0.4%（≥3级为0.4%）。
值得关注的是，伦康伊隆妥单抗组接受后续治疗的比例较低（37.3% vs化疗组53.7%），这引发了对是否存在未完全捕获的毒性导致患者无法接受后续治疗的疑问。此外，该研究人群仅限于中国，在监管审批方面，FDA强烈建议纳入美国患者，因此该药在美国不太可能基于此研究获批。与化疗组相比，伦康伊隆妥单抗组≥3级血液学不良事件发生率更高（85% vs 60%），能否通过更频繁使用粒细胞集落刺激因子来提高耐受性值得探讨。该研究未报告患者生活质量数据，期待后续有患者报告结局来概述生活质量情况。PANKU-Esophagus01达到了PFS和OS的双终点，支持伦康伊隆妥单抗在中国二线食管鳞癌中获批。
总结
本次报告的核心要点有三项。第一，在一线胃食管腺癌治疗中，在化疗基础上联合纳武利尤单抗与伊匹木单抗并不能改善临床结局；第二，EP4拮抗剂联合化疗是一个有前景的策略，值得在一线胃食管腺癌中进一步探索；第三，伦康伊隆妥单抗作为一种EGFR和HER3双特异性抗体偶联药物，代表了中国食管鳞癌二线治疗的新标准。
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