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前腺纪实 | 从分子结构差异到临床治疗策略：深探nmCRPC患者的生存获益与安全平衡之道

06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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在前列腺癌的演进过程中，非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是一个至关重要的临床阶段。作为延缓和控制疾病向转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）进展的“最后防线”，nmCRPC阶段的管理策略直接关系到患者的长远预后与生活质量。近年来，二代雄激素受体拮抗剂（ARi）已成为该阶段的标准治疗手段。然而，如何在追求强效降PSA、延长生存期的同时，最大限度地降低药物不良反应及药物相互作用对老年患者的影响，依然是临床医生面临的核心课题。本期前腺纪实特别邀请南昌大学第一附属医院孙庭教授、江西省人民医院陈捷教授担任主席，江西省肿瘤医院吴高亮教授、江西中医药大学附属医院胡著云教授担任讲者，南昌大学第一附属医院曹润福教授、陈卫民教授，江西省人民医院朱遵伟教授担任讨论嘉宾通过解析不同ARi的分子结构差异，探讨其在nmCRPC治疗中的临床表现与安全优势，以期为临床同仁提供具有参考价值的学术视角。

诊疗关口前移：以PSA动力学指导nmCRPC的精准干预

在前列腺癌的自然病程中，从生化复发到达标去势水平后的PSA持续升高，标志着患者进入了nmCRPC阶段。研究显示，约三分之一的nmCRPC患者在诊断后的两年内会出现临床可见的骨转移或内脏转移或淋巴结转移，而一旦进入mCRPC阶段，患者的生存预后将显著恶化¹。因此，及时的临床干预对于阻断疾病进展至关重要。

目前的临床共识强调，PSA诊断“前列腺癌”的生物标志物，在肿瘤进展、疾病转移中也发挥着重要作用。在nmCRPC阶段，PSA水平的波动与患者预后密切相关。基于PCWG4等最新标准，临床上越来越关注PSA的深度下降及其维持时间。研究表明，将PSA降低至不可测水平（<0.2 ng/mL）可显著改善患者的无转移生存期（MFS）和总生存期（OS）^2,3。真实世界研究进一步证实，治疗早期（6-12周内）达到PSA ≤0.2 ng/mL的患者，其长期生存获益更为显著⁴。因此，临床上对于接受传统ADT治疗或一代抗雄药物效果不佳的患者，建议在PSA ≥0.2 ng/mL时即应考虑启动二代ARi治疗，以实现诊疗关口的前移，最大化患者的临床获益。

分子结构决定临床特性：解析ARi的差异化优势

ARi的分子结构设计是决定其药理活性及临床安全性的根本。从一代比卡鲁胺到二代ARi，分子结构的优化主要集中在“药效团”与“药动团”的改良。传统的二代ARi药物在结构上具有较高的相似性，均保留了刚性的咪唑烷环母核及三氟甲基基团。这种结构虽然显著提升了对雄激素受体（AR）的亲和力，但也带来了一些固有的局限性。例如，保留的氟原子和较强的亲脂性使得这些药物具有较高的血脑屏障通透性。在动物模型研究中，恩扎卢胺与阿帕他胺的脑/血液浓度比值分别达到81%和85%^5,6。

相比之下，达罗他胺独特的柔性连接子结构使其能够通过空间变形更灵活地嵌入受体结合口袋，从而产生更强的抑制活性。更重要的是，达罗他胺通过氯原子替换氟原子并引入极性羟基，显著降低了分子的亲脂性，其血脑屏障通透性仅为8% ^7,8。这种分子结构上的优化，使其在确保高效拮抗AR及其多种临床相关突变体（如W741L、T877A等）的同时，降低了中枢神经系统相关的副作用。此外，由于其不涉及特定的化学活性基团诱发的超敏反应，达罗他胺在皮疹等皮肤不良事件的发生率上也表现出显著优势。

循证医学证据：从注册研究到真实世界的生存验证

在nmCRPC的治疗版图中，ARAMIS研究奠定达罗他胺的治疗地位。达罗他胺在ARAMIS研究中展现了卓越的生存获益与安全性平衡。数据显示，达罗他胺联合ADT治疗患者的预估中位OS达到74.5个月，显著延长了患者的生存期⁹。在安全性方面，达罗他胺组因不良事件导致的停药率与安慰剂组相当，且疲乏、跌倒、骨折等常见ARi不良反应的发生率也较低。

真实世界研究进一步印证了上述临床价值。DAROL IA4研究表明¹⁰，在广泛的全球真实世界样本中，达罗他胺不仅维持了与注册研究一致的安全性，且在PSA较基线下降≥90%的患者比例上甚至表现更优。另一项大型真实世界研究DEAR研究¹¹则对比了不同ARi在临床应用中的表现，结果显示达罗他胺在降低进展至mCRPC风险及停药风险方面具有明显优势。这对于需要长期服药的nmCRPC患者而言，意味着更佳的治疗依从性与生活质量。

临床管理优化：低药物相互作用带来的合并症管理优势

nmCRPC患者多为高龄男性，往往合并高血压、糖尿病、心脑血管疾病等多种慢性病，需要同时服用抗凝药、降糖药、他汀类降脂药等。因此，ARi药物与合并用药之间的相互作用（DDI）是临床选药时不可忽视的因素。

达罗他胺对主要细胞色素P450酶（CYP）和转运体（如OATP1B1/3）的诱导或抑制作用较弱。在与前列腺癌患者常用的降糖药、抗凝剂、钙通道阻滞剂等药物联合使用时，达罗他胺展现了较低的DDI风险。这种药代动力学优势简化了临床管理流程，减轻了多药联用带来的安全性负担，为伴有复杂合并症的患者提供了更为稳妥的选择。

总结

综上所述，nmCRPC阶段的治疗目标是在延缓疾病进展、延长患者总生存期的同时，维持良好的生活质量。达罗他胺凭借其独特的柔性分子结构，实现了更高的AR亲和力与更低的血脑屏障通透性，从而在临床上转化为高效的PSA控制能力和卓越的安全耐受性。无论是在严谨的III期临床试验还是复杂的真实世界应用中，其生存获益与安全性均得到了充分验证。对于临床医生而言，选择具有低DDI风险、低中枢神经毒性且能显著延长OS的治疗方案，将是提升nmCRPC患者整体预后的关键所在。

孙庭

二级教授、主任医师、博士生导师

南昌大学第一附属医院泌尿外科首席专家
中华医学会泌尿外科分会第11、12届全国委员
江西省医学会泌尿外科分会前任主任委员
中华医学会泌尿外科学会肿瘤学组委员
中国医师协会泌尿内镜专业委员会委员
中国医师协会中西医结合分会泌外专委会常委
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专委会常委
江西省泌尿外科研究所副所长
江西省泌尿外科专科医联体副理事长
江西省卫生系统跨世纪学术和技术带头人
江西省高校中青年学科带头人
江西省卫生厅中青年学术与技术带头人
江西省保健委专家成员

陈捷

主任医师、医学博士、博导

江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院）泌尿外科科主任

江西省医师协会男科与性医学医师分会会长江西省保健学会泌尿外科分会主任委员

江西省医师协会泌尿外科医师分会副会长
中华医学会泌尿外科学分会委员
中国医师协会泌尿外科医师分会委员
中国医师协会男科与性医学分会常委
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会委员
中华泌尿外科杂志编委

参考文献

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