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达拉非尼联合曲美替尼在放射性碘难治性BRAF V600突变型分化型甲状腺癌患者中的疗效与安全性[1]
Efficacy and Safety of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Radioactive iodine-Refractory BRAF V600 -Mutant Differentiated Thyroid Cancer
Gao M, et al.
2025 ESMO Abstract 2987O
摘要
放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）目前仍属于临床治疗较为困难的人群。多项Ⅲ期研究已经证实多靶点酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）在RAI难治性分化型甲状腺癌中的疗效。尽管一线系统治疗在RAI难治性DTC中通常能够带来一定临床获益，但患者在治疗过程中仍常因疾病进展或治疗相关不良事件无法耐受而导致治疗失败，因此，临床上仍然需要兼具更好疗效和可接受毒性的新的治疗策略。
达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF/MEK双重抑制策略，已在多种BRAF V600E突变驱动的肿瘤中显示出显著抗肿瘤活性。 此前已有一项Ⅱ期研究显示，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF阳性的RAI难治性分化型甲状腺癌中具有临床获益。但在既往接受过治疗的BRAF V600E突变阳性DTC患者中，尚缺乏专门的Ⅲ期研究证据。基于此，2025年ESMO 会议报告展示了一项正在进行中的Ⅲ期研究的主要分析结果，旨在评价达拉非尼联合曲美替尼在既往接受过治疗的局部晚期或转移性、RAI难治性、BRAF V600E突变阳性分化型甲状腺癌成人患者中的临床获益。
研究设计:
该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。研究纳入对象为局部晚期或转移性分化型甲状腺癌成人患者，要求经过检测为BRAF V600E突变阳性，并且符合放射性碘治疗难治的定义，同时既往接受过1种或2种VEGFR-TKI治疗。研究中的随机分层因素包括既往是否使用过仑伐替尼以及既往VEGFR靶向治疗的种类数（1种或2种）。数据截止日期为2025年1月22日。
在给药方案方面，患者按照2∶1的比例随机分配至达拉非尼联合曲美替尼组或安慰剂组。试验组接受达拉非尼150 mg、每日2次联合曲美替尼2 mg、每日1次治疗；对照组接受安慰剂治疗。在经盲态独立中心审查（BIRC）确认依据RECIST 1.1标准出现疾病进展后，安慰剂组患者可根据研究者申请交叉进入开放标签的达拉非尼联合曲美替尼治疗阶段。该研究的主要终点为经BIRC评估的无进展生存期（progression-free survival，PFS）；次要终点包括客观缓解率（objective response rate，ORR）、总生存期（overall survival，OS）以及安全性和耐受性。统计学分析采用分层的层级检验策略，以控制总体Ⅰ类错误；对于PFS、ORR和OS采用单侧2.5%的检验标准，其中OS采用单侧两次序贯分析方案。
本研究中最终153例患者进入随机分组，101例分配至达拉非尼联合曲美替尼组，52例分配至安慰剂组。整体中位随访时间为17.4个月。基线特征方面，两组总体分布较为均衡。两组患者均经中心实验室确认为BRAF V600E突变阳性。
研究结果:
在主要终点PFS方面，达拉非尼联合曲美替尼组较安慰剂组显著延长无进展生存期。研究结果显示，达拉非尼联合曲美替尼组中位PFS为12.8个月，对照组中位PFS为3.7个月，HR为0.38，患者疾病进展或死亡风险降低62%，差异具有统计学意义（P＜0.001）。
在客观缓解方面，达拉非尼联合曲美替尼组同样显著优于安慰剂组。达拉非尼联合曲美替尼组，完全缓解6例，占比5.9%，部分缓解52例，占比51.5%， ORR为57.4%（58/101），而安慰剂组ORR仅为3.8%（2/52），组间差异具有统计学意义（P＜0.001）。
安全性结果显示，在该患者人群中未观察到新的安全性信号，总体安全性结果与达拉非尼联合曲美替尼既往已建立的安全性特征总体一致。报告列出的常见不良事件中，达拉非尼联合曲美替尼组全级别发热发生率为47.5%，3级及以上仅为4.0%。整体来看，达拉非尼联合曲美替尼方案在本研究人群中的安全性可控，且未见新的安全性问题。
研究结论:
在这项Ⅲ期研究中，与安慰剂相比，达拉非尼联合曲美替尼显著延长了既往接受过治疗的局部晚期或转移性、放射性碘难治性、BRAF V600E突变阳性分化型甲状腺癌患者的无进展生存期，并显著提高了客观缓解率。安全性结果与该联合方案既往已知安全性特征总体一致。达拉非尼联合曲美替尼支持用于既往接受过VEGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性、RAI难治性、BRAF V600E突变阳性分化型甲状腺癌患者。
点评专家
中山大学肿瘤中心核医学科主任
广东省核医学专业质控中心主任
中国抗癌协会肿瘤核医学分会前任主委
中国核学会核医学分会常务理事
中华医学会核医学分会委员
广东省医院协会核医学管理专委会主委
广东省抗癌协会肿瘤核医学专委会主委
广东省医学会核医学分会副主任委员
本研究聚焦于既往接受过1–2线VEGFR-TKI治疗后进展的、局部晚期或转移性、放射性碘难治且携带 BRAF V600E 突变的分化型甲状腺癌（DTC）患者。该类人群在当前临床实践中通常预后较差，且后续治疗选择有限。研究结果显示，与安慰剂相比，达拉非尼联合曲美替尼可显著延长无进展生存期，中位PFS分别为12.8个月和3.7个月，HR为0.38；同时，达拉非尼联合曲美替尼组ORR达到57.4%，显著优于安慰剂组的3.8%，且 CR率可达5.9%。值得关注的是中国亚组数据：中国亚组患者的PFS风险（HR）为0.27，意味着接受双靶治疗后，中国患者疾病进展或死亡风险降低73%，获益优于总体人群。在预设关键亚组分析中，ORR获益在不同性别、年龄、地区、既往治疗类型、VEGFR靶向治疗线数、基线TSH水平、基线甲状腺球蛋白水平以及ECOG体能状态评分分层中均维持一致方向。在总生存期方面，本次分析为期中分析，中位OS尚未达到，可能原因是目前随访时间短，OS数据尚且不成熟，且研究设计允许交叉， 但OS还是观察到了有利于达拉非尼联合曲美替尼治疗组的趋势；同时，在所有关键预设亚组中，OS亦呈现方向一致的获益趋势[1]。
提示在既往VEGFR-TKI 经治后的BRAF V600E突变RAI-R DTC患者中，基于BRAF/MEK双重抑制的精准治疗能够带来明确且具有统计学意义的抗肿瘤活性。基于此项研究结果， 国家药品监督管理局已经于2026年6月10日批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E 突变阳性，放射性碘难治或不适用，且血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI ) 治疗失败的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌成人患者。
与传统多靶点酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI ）相比，达拉非尼联合曲美替尼的临床价值不仅体现在疗效信号上，更体现在治疗策略上的本质差异。现有VEGFR-TKI主要通过抑制VEGFR等受体酪氨酸激酶发挥抗血管生成和间接抑制肿瘤生长的作用，本质上仍属于“广谱抑制”模式[2]。而BRAF/MEK双重抑制则直接作用于 BRAF-MEK-MAPK 核心驱动轴，更符合分子分层和精准治疗理念。VEGFR-TKI 主要在受体水平阻断信号转导，间接影响MAPK及PI3K/AKT/mTOR等下游通路，而单靶点或通路特异性抑制剂则通过选择性抑制驱动基因异常实现精准干预[3]。
除疗效之外，不良反应谱差异也是评价治疗价值的重要维度。VEGFR-TKI 由于同时抑制肿瘤血管生成及正常血管内皮相关信号，常伴随较高比例的高血压、蛋白尿及其他心血管相关事件[4-5]。不同VEGFR-TKI 研究中≥3级不良事件发生率可达43.8%–78.0%，高血压发生率可达40.6%–84.21%，导致停药的不良反应发生率为6.3%-19% ，导致剂量减少或中断的不良反应发生率约为40%-60% [6-8]。在VEGFR-TKI的临床应用中，减量虽是常见的不良反应管理策略，但现有证据提示其未必能够在改善安全性的同时维持疗效。 一项Ⅱ期研究显示，与仑伐替尼24 mg标准起始剂量相比，18 mg方案第24周ORR为40.3%，低于24 mg组的57.3%，且未达到预设的非劣效性标准（界值0.4），提示低剂量方案未能证明其疗效不劣于标准剂量。 同时，两组≥3级TEAE发生率无明显差异（57.1% vs. 61.3%），剂量中断（66.2% vs. 64.0%）及治疗中断（16.9% vs. 14.7%）比例亦总体相似，提示降低起始剂量并未带来明确的安全性改善[9]。 结合上述结果可见，仑伐替尼疗效高度依赖剂量强度，低剂量策略可能牺牲生存获益。 因此，临床实践中对MKI相关不良反应的管理，不应仅以减量作为常规应对，而应在毒性控制与疗效维持之间进行更为审慎的个体化权衡。相比之下，本研究中达拉非尼联合曲美替尼未观察到新的安全性信号，最常见不良事件为发热，全级别发生率为47.5%，其中3级及以上仅为4.0%；因不良事件导致停药比例为7.9%，提示其总体安全性可控[1]。这种差异提示，在BRAF V600E突变患者中，达拉非尼联合曲美替尼可能不仅提供了新的抗肿瘤策略，也为部分难以继续耐受VEGFR-TKI 脱靶毒性的患者提供了更具可管理性的治疗路径。
值得注意的是，本研究结果与近年指南更新方向总体一致。2026年最新ASCO 指南基于系统性证据回顾与多学科多国专家共识，对RAI难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的系统治疗路径进行了重要更新，在检测层面：从“建议检测”进一步转向“为治疗决策提供直接依据”，强调分子检测在系统治疗路径中的前置作用； 在治疗层面：将基因驱动的靶向治疗纳入一线及后线决策框架中，精准治疗由“补充选择”逐步演变为重要决策支点[10]。 指南对BRAF靶向治疗在不同线数的定位，达拉非尼联合曲美替尼治疗方案为二线首选，在不适合使用VEGFR-TKI 治疗的患者中，也可考虑优先使用精准靶向治疗方案。对于BRAF突变阳性的甲状腺癌患者而言，未来的治疗有望从单纯依赖VEGFR-TKI ，逐步转向更加个体化、更加精准的治疗模式。
综上所述，本研究为 BRAF V600E 突变、RAI难治且既往VEGFR-TKI 经治的DTC患者提供了随机、双盲、安慰剂对照III期证据，证实达拉非尼联合曲美替尼能够显著改善PFS并提高ORR，且安全性总体可控。其真正价值不仅在于新增了一种后线治疗方案，更在于进一步强化了甲状腺癌系统治疗应建立在分子分型基础之上的理念。
达拉非尼联合曲美替尼诱导 BRAF V600E 突变型放射性碘难治性转移性分化型甲状腺癌再分化[11]
Redifferentiation of radioiodine-refractory metastatic differentiated thyroid carcinoma with BRAF V600E mutation by dabrafenib in combination with trametinib
Kexin Shi，et al.
2025 ESMO Asia 696P
研究背景:
BRAF V600E突变是 DTC 关键的驱动基因改变，在正常甲状腺细胞中，钠碘同向转运体（NIS）、甲状腺球蛋白（Tg）等分化标志物的正常表达是甲状腺细胞摄取碘-131并发挥治疗作用的生物学基础。然而，当 BRAF V600E 突变发生后，异常激活的MAPK 通路会通过多个层面抑制这些分化相关基因的转录，进而导致 NIS 等关键蛋白表达显著降低甚至完全缺失，最终使肿瘤细胞丧失摄碘能力并演变为放射性碘难治状态。达拉非尼联合曲美替尼通过抑制过度激活的 MAPK 信号，部分 BRAF V600E 突变的放射性碘抵抗的肿瘤细胞可以重新表达 NIS 等分化标志物，从而恢复对碘-131的摄取能力，这为后续的放射性碘治疗创造了机会，使原本碘难治的患者有可能重新从传统核素治疗中获益。本研究旨在评估达拉非尼联合曲美替尼用于诱导转移性BRAF突变放射性碘难治性乳头状甲状腺癌患者（RAIR-PTC）再分化的疗效和安全性。
研究方法:
转移性BRAF突变RAIR-PTC患者被纳入研究，并接受达拉非尼（150mg，每日两次）联合曲美替尼（2mg，每日一次）治疗，为期30天。所有患者在治疗第30天接受诊断性全身扫描 (Dx-WBS)。所有患者无论Dx-WBS结果如何，均接受了后续的放射性碘治疗。主要终点是治疗后扫描(Rx-WBS)显示的放射性碘的重新摄取情况。
研究结果:
达拉非尼联合曲美替尼再分化率近80%：在43名入组患者中，34名（79.1%）在接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后，Rx-WBS显示出新的放射性碘摄取；患者后续接受碘-131治疗后，疾病控制率高：达拉非尼联合曲美替尼再分化治疗后，患者接受了5.55-9.25 GBq的放射性碘-131治疗，截至2025年8月1日，13名患者完成了6个月时的影像学评估。在5名有靶病灶的患者中，观察到1例部分缓解和4例疾病稳定；在仅有非靶病灶的患者中，观察到1例疾病进展和7例非完全缓解/非疾病进展；56.5%的患者血清Tg水平下降：23名患者中有13名（56.5%）显示血清Tg下降（平均降低幅度：56.3%）；安全性良好：所有患者均出现了不良事件，仅4名患者出现了3-4级治疗相关不良事件。
研究结论:
达拉非尼联合曲美替尼可以通过恢复转移性BRAF突变RAIR-PTC患者的放射性碘摄取来诱导再分化，这提示了针对这一患者群体的一个可选治疗策略。
点评专家
吉林大学第一医院核医学科主任
中华医学会 核医学分会委员、治疗学组副组长
中国医师协会 核医学医师分会常委
中国临床肿瘤学会 核医学专委会副主委
中国临床肿瘤学会 甲状腺专委会常委
中国抗癌协会肿瘤核医学专委会常委
中国医学影像技术研究会核医学分会常委
中华核医学与分子影像杂志编委
中国临床医学影像杂志常务编委
甲状腺癌是内分泌系统最常见恶性肿瘤，分化型甲状腺癌占比超 90%，放射性碘治疗是其转移灶核心手段，约 5%–15% 患者会进展为碘难治性状态，治疗选择有限、预后不佳，且目前多靶点MKI治疗RAIR-DTC患者后重新诱导放射性碘摄取疗效不佳[12]。2025 年 ESMO Asia 收录的这项由四川大学华西医院黄蕤团队开展的研究，聚焦BRAFV600E 突变碘难治性转移性甲状腺乳头状癌，探索靶向联合方案的再分化疗效与安全性，为临床提供了重要本土证据。
该研究设计严谨、目标明确。纳入 43 例 BRAFV600E 突变碘难治性转移性甲状腺乳头状癌患者，采用达拉非尼 150mg 每日两次联合曲美替尼 2mg 每日一次，连续治疗 30 天，以治疗后全身扫描出现新发碘摄取为主要终点，同步评估肿瘤应答、甲状腺球蛋白变化与安全性。这种 “靶向诱导再分化 + 碘治疗” 的序贯策略，直击碘难治核心机制，兼具机制合理性与临床实用性。
研究结果展现出明确的再分化效能。43 例患者中 79.1% 经治疗后实现新发碘摄取，提示多数病灶重新获得摄碘能力，为后续碘治疗创造关键条件。甲状腺球蛋白数据显示，56.5% 患者出现标志物下降，中位降幅达 56.3%，反映肿瘤负荷有效控制。截至 2025 年 8 月，13 例完成 6 个月评估，靶病灶组 20% 达部分缓解、80% 疾病稳定；非靶病灶组 87.5% 维持疾病控制，仅 1 例进展。整体疾病控制率优异，证实该方案可稳定甚至缩小转移灶。
安全性方面，研究数据符合靶向治疗已知特征。所有患者出现至少一种不良事件，3–4 级治疗相关不良事件仅 4 例，无治疗相关死亡，1 例肺部感染死亡与治疗无关。整体耐受性良好，支持该方案在临床常规场景中应用。
从临床价值看，这项研究有三重意义。第一，确立 BRAFV600E 突变碘难治甲状腺癌的再分化优选方案，达拉非尼联合曲美替尼再分化率高、起效快，可快速逆转碘耐药。第二，提供大样本东亚人群数据，弥补既往研究以西方人群为主的不足，更贴合中国患者特征。第三，建立可复制的临床路径，30 天诱导 + 碘治疗模式简便可行，便于基层推广。
研究也存在可优化方向。随着随访时间延长，长期生存获益需进一步验证；还有更多可探讨的方向，后续可以针对再分化应答与无应答人群做生物标志物分层；以及比较不同诱导时长与剂量的差异等等。未来可开展随机对照研究，探索最佳疗程、联合 rhTSH 的增效价值，以及与免疫治疗的协同潜力。
总体而言，该研究是中国学者在甲状腺癌核医学与靶向治疗交叉领域的高质量探索。达拉非尼联合曲美替尼可高效、安全诱导 BRAFV600E 突变碘难治性甲状腺癌再分化，显著提升摄碘率与疾病控制率，为临床提供了切实可行的新策略，有望改写相关诊疗指南，让更多碘耐药患者重获碘治疗机会。
[1] Gao M, et al. Efficacy and Safety of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Radioactive iodine-Refractory BRAF V600 -Mutant Differentiated Thyroid Cancer[C]. 2025 ESMO Abstract 2987O.
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排版编辑：Carol
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