乳腺癌脑转移（BCBM）发生于高达40%的乳腺癌患者，是导致并发症和死亡的重要原因。尽管抗HER2靶向药物和免疫治疗发展迅速，但脑转移的独特微环境——血脑屏障重塑、星形胶质细胞与微胶质细胞交互、神经元拟态——使多数疗法力不从心。近日，Current Oncology Reports发表了一项最新综述，系统梳理了JAK/STAT3、HRD、c-MYC、PI3K/AKT/mTOR、RET、HER3等驱动通路的最新证据，评估了液体活检、空间转录组学、影像组学等诊断新工具，并整合分析了图卡替尼、德曲妥珠单抗、伊鲁司群等靶向药物及癌神经科学最新研究成果，为这一棘手领域的精准诊疗提供了前沿循证参考。
核心信息速览：
分子驱动：JAK/STAT3介导的免疫抑制微环境、HRD、c-MYC代谢重编程、ARID1A染色质重塑缺失，以及PI3K/AKT/mTOR、RET、HER3等受体驱动轴共同构成BCBM的多维转移网络
受体不一致：原发灶与脑转移灶之间ER/PR/HER2总体不一致率高达36.3%，14.2%的患者因此改变治疗决策；亚型转换发生于约1/4的患者中
诊断革新：脑脊液CTC检测灵敏度可达100%、特异度77.3%；空间转录组学揭示转移灶亚型异质性；XGBoost模型（AUC 0.936）可预测3年生存
癌神经科学：ENPP1介导BBB重塑、GABA/谷氨酸代谢假突触连接、星形/微胶质细胞支持性微环境、细胞外囊泡miR-199b-5p等机制正在转化为治疗新靶点
引言
脑转移发生于高达40%的乳腺癌患者，尽管系统性治疗和神经影像学不断进步，其仍是导致并发症和死亡的主要原因。乳腺癌脑转移（BCBM）面临独特的临床和生物学挑战——肿瘤细胞到达脑部后必须适应神经和血管微环境，重塑血脑屏障（BBB），与星形胶质细胞、微胶质细胞和神经元发生动态交互。这些适应性改变由多种致癌通路、基因组不稳定和受体状态转变共同驱动，进而影响疾病进展和治疗应答。与此同时，液体活检、空间转录组学等新型诊断方法，连同靶向药物、免疫治疗等系统性及局部治疗手段，正在改变管理策略的潜力。本综述综合了当前关于转移机制、受体不一致、诊断进展和治疗发展的知识，并探讨了计算建模与神经生物学洞见如何协同指导BCBM的精准策略。
一、已建立的转移通路：可塑性与微环境交互
JAK/STAT通路
Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）是BCBM微环境的重要调控者。在正常条件下，JAK/STAT3通路促进A2反应性星形胶质细胞（RA）的激活，参与缺血后瘢痕形成和脑发育。Priego等证明，人及小鼠样本中活化STAT3的表达升高促进了脑转移的发生。这些STAT3+ RA的分泌组包含血管内皮生长因子-A（VEGF-A）、脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）、程序性死亡配体1（PD-L1）及金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）等免疫抑制分子。此外，STAT3+ RA还表现出CD74+/巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）表达升高，与CD74+微胶质细胞形成"交叉对话"，上调核因子（NF）-κB信号通路，营造有利于转移进展的环境。
DNA修复与基因组不稳定性：同源重组修复缺陷（HRD）
同源重组修复（HRR）通路负责高保真修复受损DNA，涉及BRCA1/2、PALB2、RAD51C、ATM、CHEK2等基因。同源重组修复缺陷（HRD）在BCBM中较原发乳腺癌更为普遍，且可能独立于HRD通路基因的体细胞和胚系突变而存在。其机制可能为：高HRD评分的原发肿瘤细胞发生克隆选择以更好适应脑内新微环境，或转移过程中产生新的基因组不稳定性。
OlympiAD试验已证明PARP抑制剂（PARPi）奥拉帕利和他拉唑帕利在BRCA1/2突变转移性乳腺癌中的获益。新型PARPi如AZD9574和帕米帕利在临床前研究中显示出更高的BBB穿透性；DSB2455（强CNS穿透力的PARPi）正在NCT06458712试验中评估其在HRD阳性晚期实体瘤（含BCBM）中的疗效。此外，ATR和WEE1抑制剂等靶向HRR修复通路的新型药物也值得关注。
c-MYC
c-MYC作为转录因子调控细胞增殖、代谢和凋亡，在侵袭性乳腺癌中常过表达并与不良预后相关。在脑转移背景下，c-MYC增强乳腺癌细胞的侵袭和脑内定植能力，通过促进有氧糖酵解和脂质代谢实现代谢重编程以适应脑微环境，同时促进血管生成和免疫逃逸。值得注意的是，c-MYC驱动转移的同时也使脑转移细胞对TRAIL诱导的凋亡更为敏感。近期一项对42例BCBM样本的全外显子测序（WES）和总RNA测序发现BCBM中MYC基因表达较原发肿瘤升高。OMO-103（MYC抑制剂）治疗包括三阴性乳腺癌（TNBC）在内的实体瘤I期试验已报告初步抗肿瘤活性，但尚无专门针对BCBM的临床前研究。
ARID1A
AT丰富相互作用域蛋白1A（ARID1A）编码SWI/SNF染色质重塑复合物的关键蛋白。ARID1A失活突变虽仅见于2.5%的全部乳腺癌，但在12%的治疗耐药性转移性乳腺癌中被发现。其机制为ARID1A调控上皮-间充质转化（EMT），失活后导致细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成增强。在内分泌治疗中，ARID1A有助于维持雌激素受体（ER）信号——与他莫昔芬结合的ER通过ARID1A招募组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）抑制基因表达；ARID1A丢失时HDAC1招募失败，导致ER治疗耐药。因此ARID1A突变与更具侵袭性的行为和更差预后相关。目前专门针对ARID1A BCBM的治疗研究非常有限，但早期试验正在进行：NCT05490472评估Aurora A激酶抑制剂JAB-2485在ER+晚期乳腺癌、TNBC和ARID1A突变实体瘤中的作用，NCT04957615评估纳武利尤单抗治疗ARID1A突变转移性实体瘤。
受体驱动靶向轴
PI3K/AKT/mTOR
PI3K/AKT/mTOR通路在43%~70%的BCBM中被激活。PI3K激活后PIP2转化为PIP3，通过AKT和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号促进细胞生长和存活。在乳腺癌中，PIK3CA突变或PTEN丢失导致的组成性mTOR信号传导增强了转移潜能；在脑微环境中，mTOR活性支持代谢适应和转移灶生长。
一项对86例配对BCBM样本的临床前WES分析发现37例中检出43个PI3K/AKT/mTOR通路改变，其中14个仅在BCBM中检出，24个为原发灶与BCBM共享。对4例携带PI3K突变病例的进一步分析显示，接受PI3K抑制剂治疗后8个月内未见颅内疾病进展。双PI3K/mTOR抑制剂GDC-0084在体内明显抑制了PIK3CA突变脑转移灶生长。MEN1611（研究性PI3K抑制剂）在B-Precise-01试验（NCT03767335）中联合曲妥珠单抗±氟维司群，在HER2+/PIK3CA突变群体中展示了积极应答；SABINA试验（NCT05810870）正在评估MEN1611±艾立布林在HR/HER2阴性、PIK3CA/PTEN改变的晚期乳腺癌中的疗效。
RET
RET的三个主要亚型RET9、RET51和RET43在多种乳腺癌细胞系中均有表达。在ER+乳腺癌中，ER激活诱导RET表达从而驱动细胞增殖。近期研究发现ER+ BCBM中RET表达水平具有统计学意义，RET过表达增强细胞黏附并利用表皮生长因子受体（EGFR）传递"促脑转移表型"。Gattelli等在体内抑制RET，显示肿瘤生长和转移潜能受抑。
目前尚无专门针对RET突变BCBM靶向治疗的临床试验。LIBRETTO-431试验在非小细胞肺癌（NSCLC）中显示：接受selpercatinib（高度选择性的可穿透BBB的RET激酶抑制剂）的脑转移患者82%显示颅内应答，且无进展生存期（PFS）优于化疗±帕博利珠单抗。LIBRETTO-001试验进一步证实了selpercatinib的缩瘤效果。这提示RET抑制剂如selpercatinib和pralsetinib可能使具有RET改变的BCBM患者获益，但需专门临床研究验证。
HER3
HER3是EGFR酪氨酸激酶家族的蛋白受体，在转移性乳腺癌中表达水平高于原发肿瘤。HER3的配体heregulin（HRG）在脑内更为常见，促进HER2/3异二聚化从而推动转移进程。虽然HER3本身不直接导致肿瘤发生，但HER2:HER3异二聚体是HER2致瘤性的关键介导者，已成为关键治疗靶点。
目前有3项正在进行的HER3-Dxd（抗体药物偶联物）临床试验：ICARUSBREAST02（NCT06298084）评估HER3-Dxd单药及联合方案在不可手术的晚期乳腺癌中的疗效；NCT06172478评估HER3-Dxd单药在晚期实体瘤（含乳腺癌）中的疗效——两项试验均要求BCBM临床非活动状态方可入组。此外，NCT04338747（IIa期）评估针对HER2/HER3的树突状细胞疫苗联合帕博利珠单抗在TNBC或HER2+或HR+乳腺癌无症状脑转移患者中的疗效。
二、BCBM诊断技术的进展
BCBM常表现为非特异性临床症状，诊断评估包括病史采集、体格检查和增强MRI脑成像（一线影像学检查），MRI上环形强化病灶伴中央非强化区域为其特征性表现。脑脊液（CSF）异常（如细胞计数增高、葡萄糖降低、蛋白增加）并非确定标志物。CSF细胞形态学分析特异性高但灵敏度有限——项历史回顾性研究报道尸检确认的BCBM中单次CSF样本灵敏度仅为59%。
更近期的研究显示了更高的诊断准确性：Darlix等的前瞻性研究报告CSF循环肿瘤细胞（CTC）检测灵敏度100%、特异度77.3%，与此前报道的78%~100%灵敏度和84%~100%特异度一致。Le Rhun等使用Veridex CellSearch®系统（目前唯一获FDA批准的CTC计数方法）成功在5 mL CSF中识别CTC。CTC检测减少了多次CSF采样的需求；当前指南仍建议分析至少10 mL CSF并进行重复采样以优化诊断准确性。此外，游离DNA（cfDNA）和循环肿瘤DNA（ctDNA）分析在BCBM中的临床验证有限。
空间转录组学是另一条有前景的诊断路径。传统批量测序缺乏捕获肿瘤微环境和细胞异质性所需的分辨率，而空间转录组学将生物标志物分析与成像、基因测序和生物信息学相结合，在完整组织中绘制基因表达图谱，揭示不同细胞类型的空间分布及交互。例如，对TNBC来源脑转移的空间转录组学分析揭示了肿瘤细胞与周围微环境之间的差异化基因表达谱；还可识别与原发灶亚型不同的转移灶分子亚型。高分辨率单细胞转录组测序与空间分析的结合可促进转移相关细胞亚群的识别。然而，空间转录组学面临有创检测、费用高昂、周转时间长及标准化缺乏等局限。
表1 诊断工具比较
三、原发肿瘤与脑转移灶之间的受体不一致性
受体不一致性——原发乳腺癌与转移灶之间ER、孕激素受体（PR）及HER2状态的变异——在BCBM中尤为相关。一项大型多中心研究报告总体不一致率为36.3%，受体特异性不一致率为：ER 16.7%、PR 25.2%、HER2 10.4%。两项荟萃分析进一步确认：ER不一致19%~20%、PR不一致30%~33%、HER2不一致8%~10%。脑转移灶ER不一致率约20.8%，亚型转换见于近1/4的患者，常涉及HR丢失或HER2获得。重要的是，14.8%基线HER2-患者发生HER2+脑转移，创造了治疗机会；而受体丢失（特别是ER-）与较差的生存结局相关。
受体不一致的机制包括：
肿瘤异质性与克隆选择：原发乳腺癌包含具有可变受体表达的多样化细胞亚群，转移过程中某些克隆被优先选择。
治疗影响：内分泌治疗可诱导ER表达丢失，抗HER2药物可改变HER2表达。新数据指出HER2-low不一致的独特模式——部分转移灶呈现低水平HER2表达，在新型抗HER2-low药物问世背景下具有重要治疗意义。
微环境适应：CNS的独特微环境（BBB、差异免疫监视、代谢限制）可能驱动肿瘤细胞受体表达的适应性改变。
前瞻性研究（DESTINY和BRITS试验）显示14.2%的患者基于受体再评估改变了治疗决策。在BCBM中，受体丢失与较差生存相关，而HER2获得可能改善预后，但这些改变是否转化为OS改善仍存争议。
四、推进BCBM的治疗策略
放射治疗
传统全脑放疗（WBRT）已逐步被更精准的方法所取代。ASCO-SNO-ASTRO指南推荐对1~4个病灶使用立体定向放射外科（SRS），对预计生存期≥4个月且无海马病灶者使用海马回避全脑放疗（HA-WBRT）。EANO-ESMO指南建议WBRT主要用于超过10个脑病灶、CNS外疾病未控或预期寿命不足3个月的患者。
从WBRT向精准治疗的转变具有充分依据：WBRT常导致持续5~8个月的认知功能下降，而SRS的认知效应通常限于1~4个月后大多恢复至基线。一项随机对照研究使用蒙特利尔认知评估（MoCA）比较WBRT与HA-WBRT，显示HA-WBRT组MoCA评分更高。WBRT仍保留管理微观肿瘤、预防复发和增强手术效果的角色——WBRT联合SRS较单独SRS复发率更低、OS改善。DEGRO指南推荐WBRT用于有5~10个脑转移灶（累积体积＜15 mL）或有限数量脑转移灶切除后的患者。正在进行的NCT03075072试验正在进一步评估HA-WBRT的价值。
具有临床证据的BCBM系统性治疗
一项研究在30例不同乳腺癌亚型的脑转移患者（大多数此前已接受SRS或WBRT并进展）中评估伊立替康联合替莫唑胺，启动后仅1例发生进一步疾病进展，有效性在所有亚型中均有体现。这证明了系统性治疗联合放疗在BCBM中的经证实临床获益。
HER2+疾病
图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨在291例脑转移患者中显示OS优于对照组（21.6 vs 12.5个月），NCCN指南将其列为既往抗HER2治疗后首选方案。德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan, T-DXd）在15例患者中颅内客观缓解率（ORR）为73.3%；DESTINY-Breast12证明T-DXd治疗HER2+ BCBM的12个月CNS-PFS率为61.6%；DESTINY-Breast09显示T-DXd+帕妥珠单抗一线治疗优于标准曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（中位PFS 40.7 vs 26.9个月），且PFS获益在BCBM患者中保持一致。为增强BBB穿透力，研究正在尝试联合IA NEO100（可逆性开放BBB制剂）等策略。
FDA批准的其他HER2+ BCBM药物包括卡培他滨联合曲妥珠单抗及图卡替尼——HER2CLIMB试验显示该联合方案在脑转移患者中1年PFS率为24.9%（安慰剂组0%）。卡培他滨既往已显示CNS疗效。III期NALA试验的BCBM亚组分析显示奈拉替尼+卡培他滨较拉帕替尼+卡培他滨改善PFS（7.8 vs 5.5个月，HR 0.66，95% CI 0.41~1.05）。恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine, T-DM1）在KAMILLA试验中：全部BCBM患者（n=398）中位PFS 5.5个月、中位OS 18.9个月；可测量病灶（n=126）中42.9%实现≥30%的病灶缩小。TUCATEMEB试验（NCT05673928）正在评估图卡替尼联合T-DM1。
ER+疾病
与HER2+相比，ER+ BCBM的治疗选择一直有限，关键挑战在于多数抗激素药物无法穿透BBB。新型选择性ER降解剂（SERD）如依拉司群/伊鲁司群（elacestrant）可能具有更强的BBB穿透力。伊鲁司群于2023年获批用于HER2-、ER+、ESR1突变且耐药的晚期转移性乳腺癌，基于多项I期试验中在重度预处理的ER+乳腺癌中的抗肿瘤活性，但其在CSF中的浓度较低，需更多人体研究确认BCBM疗效。
另一种新型SERD imlunestrant在EMBER-3试验（NCT04975308）中，874例ER+ HER2-治疗耐药的晚期乳腺癌患者入组：imlunestrant在ESR1突变患者中PFS优于标准内分泌单药治疗（中位差异2.6个月，95% CI 1.2~6.9，P<0.001），但获益未扩展至总体人群。值得注意的是，接受imlunestrant治疗的ESR1突变亚组中，CNS进展累积发生率明显低于标准治疗组（1.5% vs 6.7%，病因特异性HR 0.18，95% CI 0.04~0.90），但试验排除了有症状或未经治疗的BCBM患者。
BCBM中的探索性治疗
放疗与靶向治疗的联合已被探索：一项研究在25例接受WBRT的BCBM患者中测试PARPi维利帕利，41%达到部分或完全缓解，但维利帕利在TNBC治疗中未改善病理完全缓解（pCR）。其他PARPi显示了更有希望的结果——奥拉帕利和他拉唑帕利已获批用于BRCA1/2携带者转移性乳腺癌，近期还证明了在PALB2突变患者中的疗效，且奥拉帕利在脑内已达到相关治疗浓度。
免疫治疗方面，靶向PD-L1的阿替利珠单抗联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗HER2+ BCBM的试验（NCT03417544）中，CNS总体ORR为10.5%（90% CI 1.9%~29.6%），因未达预设疗效标准早期终止。PD-L1抑制剂仍在被研究（如NCT06418594），但因其分子量较大，BBB穿透力存疑。
一项近期的鼠类研究展示了脑星形胶质细胞如何诱导细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）过表达，从而抑制癌细胞MHC-I表达、阻止T细胞识别实现免疫逃逸。新型药物roscovitine单独或联合免疫检查点抑制剂在鼠类模型中降低了BCBM负荷，肿瘤浸润T细胞水平增加。另一有前景的方向是CDK12抑制剂——CDK12是BCBM中最常发生基因重排的基因，且在HER2+病例中重排率明显高于HER2-病例。CT7439等药物正在NCT06600789试验中评估在晚期乳腺癌中的有效性。
临床前与功能性精准医学方法
一项重要研究利用12例BCBM及其配对原发肿瘤样本建立了6个新型患者来源异种移植模型（PDX），以超过350种药物组成的药库进行筛选。结果显示PI3K通路改变对PDX中的药物疗效最具预测性，对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和蛋白酶体抑制剂展现了最高敏感性——这些药物不会通过常规NGS测序面板被识别，凸显了功能性药物筛选在个体化方案中的关键价值。
表2 BCBM药理学试验概览：
五、未来方向
机器学习
机器学习（ML）正因其在BCBM预后、治疗规划和诊断中的潜力而日益受到关注。Li等利用监测、流行病学及终点结局（SEER）数据库（2010~2019年）中BCBM患者的临床特征，建立了XGBoost模型，预测3年生存的AUC达0.936。该模型识别出HER2+和HR-/HER2-亚型BCBM患者手术干预的生存获益，以及HR+/HER2-亚型患者手术缺乏获益。Tan等开发的LightGBM模型联合临床血液标志物和超声数据预测乳腺癌远处转移，外部数据集AUC为0.918；Shiner等的类似模型囊括了脑转移。
在影像学中，Grøvik等利用基于卷积神经网络（CNN）的深度学习算法分析多序列MRI，有效检测和分割脑转移灶；Ziyaee开发的深度学习模型在描绘转移边界方面具有高阳性预测值，且9%的假阳性实际上为初步审阅中遗漏的真阳性。影像组学作为ML在影像学中的新兴应用，获取像素级关系和图像特征（纹理、形态学等）得出结论。Nowakowski等总结了影像组学在脑转移中的多样化应用，包括预测SRS应答、区分放疗坏死与局部复发/进展、预测突变状态等。
然而，NEVER研究评估了影像组学研究中的发表偏倚，识别出关键弱点：回顾性研究设计占95%、依赖私有数据集（91%）、单机构设置（75%）及缺乏外部验证（81%）。建立多中心验证联盟和标准化分割流程对弥合学术文献与临床实践之间的鸿沟至关重要。VBrain（获FDA批准的深度学习模型，用于诊断和分割转移性脑肿瘤）是ML整合到脑转移临床工作流程的实例。
BCBM中的癌神经科学
进入脑循环的乳腺癌细胞首先重塑BBB：它们影响内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞足突，使紧密连接松动以进入脑实质。ENPP1等酶和调控内皮通透性的分子通路已被鉴定为这一步骤的关键介导者。进入脑组织后，转移细胞通过利用局部营养信号和采用“神经元拟态”来适应专业化环境。证据表明，这些细胞可摄取γ-氨基丁酸（GABA）作为代谢底物，表达相关转运蛋白和酶，并与神经元形成假突触连接以获取神经递质相关营养物质。类似的交互也见于谷氨酸能神经元——肿瘤细胞对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体信号敏感，可利用神经元放电增强自身增殖。
星形胶质细胞在这一过程中成为关键伙伴：间隙连接允许小分子和microRNA交换，将星形胶质细胞重编程为促肿瘤支持性表型，增加癌细胞对压力的抵抗；星形胶质细胞来源的信号也可激活肿瘤细胞CDK5促进侵袭。微胶质细胞对播散性肿瘤细胞作出一系列程序性应答——虽可启动以抗原呈递和促炎活性为特征的抗肿瘤反应，但同时也释放白介素-6（IL-6）和C-C趋化因子配体2（CCL2）等细胞因子增强肿瘤细胞存活和运动。在实验系统中将微胶质细胞重编程为持续性抗肿瘤表型可抑制转移生长。
肿瘤细胞还通过携带microRNA的细胞外囊泡影响神经元和星形胶质细胞代谢。例如，miR-199b-5p靶向溶质载体转运蛋白导致细胞外间隙谷氨酸积累，助长肿瘤生长；其他microRNA被关联到屏障完整性破坏和免疫/胶质景观调节。这些交互因乳腺癌亚型而异——HER2+和TNBC脑受累率最高，各自展现不同的屏障交互、神经元拟态及胶质支持依赖策略。
最新工作正在将屏障重塑、神经环路活动、胶质细胞状态转变以及囊泡介导的通讯整合为脑内转移生长的统一模型。未来优先事项包括：绘制各亚型中促进肿瘤扩展的特定神经环路、描述患者中胶质细胞动态状态，以及开发干预假突触样信号传导或恢复屏障及驻留免疫细胞保护功能的干预措施。
六、局限性
本文为文献综述，依赖于已发表工作的质量和一致性。许多BCBM现有研究样本量小、为回顾性研究或基于实验性实验室模型。部分生物学通路和诊断方法仅在早期研究环境中被测试，液体活检、空间转录组学、影像组学和ML等新工具的方法学差异很大且在真实世界中的评估有限。脑组织样本难以获取也限制了受体变化的研究。这些因素意味着本综述的结论应谨慎解读，需更多大规模、精心设计的临床研究来确认这些新兴方法在BCBM管理中的应用。
七、结论
BCBM的未来进展需要将计算科学的进步与对癌神经科学更深入的探索统一起来。优先事项包括：标准化空间转录组学方案以实现肿瘤-微环境交互的可重复性绘制；创建多机构联盟以外部验证影像组学和ML模型；启动前瞻性试验确定受体再评估对生存的影响；继续研究神经环路参与、胶质细胞动力学和囊泡介导的信号传导作为治疗靶点，并辅以患者来源模型中的功能性药物筛选。实现这些目标可能有助于将分子、影像和神经生物学洞见转化为精准策略，从而改善这一棘手患者人群的结局。
Alabdulrahman M, Daly GR, Naidoo S, et al. Breast Cancer Brain Metastases: Current Understanding and Future Directions. Curr Oncol Rep. 2026;28:5. doi:10.1007/s11912-026-01753-y
版权声明
排版编辑：肿瘤资讯-Amiee
苏公网安备32059002004080号
