近日，第六期“肺癌综合治疗前沿交流项目”在线上成功举办并圆满落幕。本期会议深度聚焦TROP2 ADC在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的发展前沿，围绕TROP2 ADC在EGFR突变晚期NSCLC后线治疗以及其与EGFR-TKI或免疫治疗的联合等前沿话题展开深入思辨。【肿瘤资讯】整理精华内容，以飨读者。
第六期肺癌综合治疗前沿交流项目：
聚焦TROP2 ADC前沿突破与未来方向
本次会议由湖南省肿瘤医院邬麟教授、首都医科大学附属北京胸科医院林根教授担任大会主席，特邀德国海德堡大学医院Petros Christopoulos教授、浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授解读研究进展，特邀天津市肿瘤医院韩颖教授、江苏省人民医院高雯教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院周瑞教授、中山大学肿瘤防治中心赵珅教授、山东省肿瘤医院高敏教授、中南大学湘雅二医院马芳教授、解放军总医院第五医学中心王红教授、中国医学科学院肿瘤医院仲佳教授参与讨论。
Petros Christopoulos教授在讲题中提到
NSCLC领域迎来了ADC药物治疗的黎明时代。ADC的抗肿瘤活性与安全性特征高度依赖于其抗体、连接子及载药的特性。在EGFR突变晚期NSCLC的治疗版图中，TROP2 ADC展现出巨大的应用潜力。德达博妥单抗（Dato-DXd）已成为经治EGFR突变晚期NSCLC患者的重要单药治疗选择。
筛选合适人群是未来ADC治疗的核心方向，QCS NMR阳性有望识别出联合治疗的优势获益人群。由生物标志物驱动的、跨越晚期疾病阶段后线与一线的联合治疗策略，有望重新定义晚期NSCLC的精准治疗新局面。而在治疗模式上，ADC正从单药向联合方案演进：Dato-DXd联合奥希替尼、Dato-DXd联合帕博利珠单抗在ORCHARD、TROPION-Lung02等研究中初露锋芒，TROPION-Lung 14、TROPION-Lung 15、OptiTROP-Lung05等多项研究在开展中。与此同时，ADC联合免疫治疗、双特异性抗体联合化疗等多元化的联合模式，有望通过协同作用，提升一线治疗的疗效并改善生存获益。
夏旸教授在讲题中提到
Dato-DXd采用溶酶体酶特异性可裂解的四肽连接子，采用适合TROP靶点的药物抗体药物比（DAR）值约为4，在分子结构上实现了系统稳定性与肿瘤内释放的平衡。此结构特性确保了Dato-DXd在血液循环中的高稳定性，在显著降低脱靶导致的血液学毒性的同时，也使Q3W给药周期得以实现。在进入肿瘤细胞后，Dato-DXd能迅速释放具有旁观者效应的高活性DXd，确保强效的抗肿瘤活性。临床前研究显示的良好药代动力学特征为其临床疗效提供了药代动力学依据。基于TROPION-Lung01/05研究结果，Dato-DXd成为首个获FDA批准用于EGFR-TKI及含铂化疗进展后EGFR突变晚期NSCLC的TROP2 ADC。展望未来，Dato-DXd正通过 TROPION-Lung14/15等关键临床研究布局，推动治疗模式从后线单药向联合治疗方案的全面延展，有望重塑EGFR突变晚期NSCLC治疗格局。
联合增效与耐药管理：
TROP2 ADC 临床应用的新路径
Petros Christopoulos教授：EGFR-TKI耐药后患者的TROP2表达更高，为Dato-DXd在EGFR突变晚期NSCLC领域的应用提供了生物学基础，目前两项大型III期TROPION-Lung14/15研究正在开展中，EGFR-TKI与ADC这种新型联合模式显示出积极的临床应用前景。此外，TROP2 ADC联合免疫治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC中亦显示出初步良好疗效和前景。若将来获批相应适应症，前线使用最强效治疗方案将为患者带来更大生存获益。
周瑞教授：TROP2 ADC单药是EGFR突变晚期NSCLC一线治疗进展后的新策略。ORCHARD研究数据显示，奥希替尼联合Dato-DXd在奥希替尼治疗进展后患者中的中位PFS达到11.7个月，提示该联合方案在克服耐药方面具有潜在优势。
Petros Christopoulos教授：在美国与德国，Dato-DXd是应用数据最丰富且临床可及的关键ADC。针对ADC的耐药管理，若耐药源于抗原下调，则同靶点药物可能均无效；若抗原表达依然存在，仅对有效载荷产生耐药，那么序贯使用携带不同载荷的ADC有望产生类似化疗序贯的治疗反应。未来的一线临床试验不仅能驱动药物获批，更重要的是能帮助我们深度了解患者进展后的耐药机制与特征，从而科学制定患者管理策略。
从机制解析到临床决策：
多维度解析TROP2 ADC联合治疗新格局
TROP2 ADC单药的安全性与结构相关
仲佳教授：虽然同属于TROP2 ADC，但本质上是完全不同的药物。从抗体的特异性、连接子的稳定性与裂解机制，到有效载荷的类型，乃至新兴的双抗或多载荷设计，各药物均存在显著差异。ADC的安全性谱系与其DAR值、连接子特性及载药毒性高度相关。因此，不能简单地在不同TROP2 ADC之间互推研究结论，而应坚持一药一研究的原则，只有通过独立临床研究证实了阳性结果的药物，其临床应用价值才能得到真正的认可。
EGFR-TKI与TROP2 ADC联合增效的潜在机制
仲佳教授：从机制上看，EGFR-TKI可能通过上调TROP2表达进一步增强TROP2 ADC的内吞作用。但在生物标志物探索中，单纯的TROP2表达强度与疗效并无明显相关性。未来关于Dato-DXd的治疗，可能需转向表达比值等功能性的指标，以真实反映药物的内吞能力，或许能够精准筛选合适人群。
在安全性方面，研究初期曾担忧EGFR-TKI与ADC在间质性肺炎及粘膜反应上的毒性叠加，但从临床研究数据上看，Dato-DXd联合奥希替尼似乎比预期更好些，但需对肺功能欠佳、有粘膜反应高风险等患者保持谨慎。
联合治疗、新型药物临床应用的个体化考量
马芳教授：在制定晚期非小细胞肺癌的治疗方案时，我主要基于疗效、安全性和可及性这三个维度进行考量。首先，OS获益是衡量治疗方案的首要标准。其次是安全性与耐受性，已上市药物的不良反应是可控的，我们需要结合患者的个体化特征确保不良反应整体可控，整体目标是保障患者能够长期地、足量地接受标准剂量治疗，以实现获益最大化。最后，药物的可及性与经济负担是临床决策中必须回归的现实问题。我们需要紧密结合医保政策，需确保患者“治得起”且“用得上”，通过优化个体化的用药顺序，确保治疗的连续性与临床获益。
TROP2 ADC的未来探索方向
高敏教授：未来ADC的载荷将不局限于细胞毒药物，通过偶联核素或针对特定器官（如脑、肝）的特异性药物，可实现更精准的打击。特别是对于“颅内进展、颅外稳定”的患者，开发特异性药物可避免不必要的全身方案调整，推动治疗向个体化、部位精准化时代迈进。
王红教授：TROPION-Lung15、TROPION-Lung14研究的临床定位与挑战截然不同。TROPION-Lung15聚焦于二线治疗，通过评估Dato-DXd联合奥希替尼对比含铂双药化疗的数据，旨在确立其在二线治疗中替代化疗的地位。TROPION-Lung14研究旨在评估一线奥希替尼联合Dato-DXd治疗方案是否可作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗方案，挑战性更大，研究将ADC药物的应用节点提前至一线治疗，不仅要权衡副反应，更需在疗效上实现质的突破。因此，面临的首要任务可能是证实其OS获益。
仲佳教授：FLAURA2研究数据优异，OS获益显著，该联合治疗模式在西方国家的临床认可度非常高。然而，临床实践中依然存在一部分仅接受EGFR-TKI单药治疗即可获得长期生存的患者。这带来启示，针对一线联合治疗策略，无论是联合ADC还是联合化疗，人群的精准筛选至关重要。我们需要识别出那些仅靠单药治疗便足以获得优异预后的患者群体，从而优化个体化治疗决策。
关于 EGFR-TKI联合TROP2 ADC的前沿探索，有专家提出需要生物标志物指导的升/降阶梯设计理念，而非全人群的普遍应用。相较于经典FLAURA2研究模式，EGFR-TKI与TROP2 ADC的强强联合在毒性管理方面可能面临更大的挑战。尽管TROP2 ADC在EGFR-TKI经治患者中展现出更优疗效，但其在初治人群中的获益优势是否能同样成立，仍需进一步验证。总体而言，这一创新路径虽然充满挑战，但仍是未来精准治疗领域中极具研究价值的方向。
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