葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的眼内原发性恶性肿瘤，严重危害患者的生命及视功能。UM占眼部黑色素瘤的79%–81%，占所有黑色素瘤的3%–5%。该病全球平均发病率约为0.0001%–0.0009%，存在显著地域和种族差异 1 。
局部治疗（放疗或眼球摘除术等）对原发肿瘤的控制率高，可预防＞85%患者的局部复发 2 。然而，有高达50%的患者最终会发生转移。一旦发生转移，预后极差，中位生存期仅为6-12个月，1年生存率约50% 1,3 。目前，除了FDA批准的Tebentafusp外，尚无其他系统治疗方案能够明确改善转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的预后 2 。如何打破mUM的系统治疗困境，一直是眼肿瘤领域亟待解决的临床痛点。 医脉通特邀复旦大学附属眼耳鼻喉科医院钱江教授和 首都医科大学附属 北京同仁医院刘月明教授 ，聚焦2026 ASCO大会，盘点mUM系统治疗的新进展。
mUM不良预后之困境
UM起源于脉络膜、睫状体和虹膜的黑色素细胞，90%发病于脉络膜 1 。UM发病与分子遗传、表观遗传密切相关，91%的UM患者存在GNAQ或GNA11功能获得性突变，该突变可激活PKC、MAPK、PI3K及YAP等下游通路，从而驱动肿瘤细胞增殖、存活与迁移 1,4 。此外，BAP1失活、功能改变性SF3B1突变增加患者转移风险 4 。
大多数UM在初诊时为局限性病变，仅不到3%为远处转移 2 。但是，约50%的UM患者最终发生血行转移，常见转移部位包括肝脏、肺脏和骨骼，其中肝转移占比最高，约90% 1,4 。转移风险因初诊时的分期而异：I期患者的5年转移率为3%-5%，II期患者17%，III期患者44%，IV期患者1年转移率100% 2,5 。转移后患者的中位生存期仅约6-12个月，5年生存率＜20%，而且这一数据在过去数十年间未见改善 1,2 。
mUM系统治疗之有限
尽管转移性皮肤黑色素瘤的治疗方案已取得显著进展，但mUM的系统治疗仍是重大的临床挑战。近年来对mUM分子生物学认识的深入，推动了新药的研发，包括免疫治疗、化疗、靶向治疗及联合治疗在内的多种系统性疗法正在探索中。
针对mUM的免疫治疗，已探索了多种免疫检查点抑制剂以及Tebentafusp这类新型免疫疗法。Tebentafusp是一种靶向gp100和CD3的双特异性分子，已经被FDA批准用于治疗HLA-A*02:01阳性的不可切除或转移性UM成人患者，是首个获批的mUM系统治疗方案。其III期临床试验纳入378例既往未经治疗、HLA-A*02:01阳性的mUM患者，随机接受Tebentafusp或研究者选择的方案（单药帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪）治疗。 结果显示：Tebentafusp和对照组的中位总生存期（mOS）为21.6 个月 vs 16.9个月，HR=0.68；中位无进展生存期（mPFS）为3.4个月vs 2.9个月，HR=0.76；客观缓解率（ORR）为11% vs 5% 6 。
对于免疫检查点抑制剂，现有临床研究显示伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗mUM的临床活性有限，免疫联合方案与历史化疗基准相比显示出适度OS改善，但还需要进一步验证 2 。对于单药化疗方案，目前尚不清楚与最佳支持治疗相比是否能改善患者生存期；化疗联合方案还在初步探索中，大多数研究报告的缓解率<5% 2 。当下mUM系统治疗选择十分有限，患者的生存受到严峻挑战，探索更优、更精准的系统治疗方案仍然非常迫切。
mUM一线治疗之突破
在2026年ASCO大会上，Darovasertib + 克唑替尼一线治疗HLA-A*02:01阴性mUM患者的II/III期OptimUM-02试验备受瞩目。Darovasertib是一款口服PKC抑制剂，靶向GNAQ/GNA11突变下游的PKC信号通路 7 ，联合克唑替尼可以进一步阻断MET通路，后者与UM肝转移、侵袭性及肿瘤存活信号相关。
OptimUM-02研究是一项开放标签、随机、II/III期、多臂、多阶段研究，比较Darovasertib联合克唑替尼与研究者选择的治疗（包括帕博利珠单抗、伊匹木单抗联合纳武利尤单抗或达卡巴嗪）在HLA-A*02:01阴性mUM患者中的疗效与安全性 8 。
图1 OptimUM-02研究设计 8
有效性
主要终点： 盲态独立中心评估（BICR）结果显示，Darovasertib联合克唑替尼的mPFS为6.9个月，显著优于对照组的3.1个月（HR=0.42，p＜0.0001），疾病进展或死亡风险降低58% 8 。
次要终点： 研究者评估的mPFS为6.7个月，对照组为2.7个月（HR=0.36，p＜0.0001），疾病进展或死亡风险降低64% 8 。
图2 OptimUM-02研究的PFS结果 8
亚组分析显示，Darovasertib联合克唑替尼在不同亚组中均能带来一致的PFS获益 8 。
图3 OptimUM-02研究的不同亚组的PFS结果 8
其他次要终点：BICR评估的Darovasertib联合克唑替尼组与对照组的ORR分别为37.1%和5.8%，疾病控制率为73.3%和31.1%；研究者评估的ORR分别为39.5%和1.9%，疾病控制率为74.3%和27.2%，Darovasertib联合组缓解持续时间（DOR）为6.8个月 8 。
图4 OptimUM-02研究的次要终点结果 8
安全性
在安全性方面，Darovasertib联合克唑替尼的不良反应总体与既往安全性特征一致。治疗相关严重不良事件发生率较低（9.2%），因Darovasertib和克唑替尼导致停药的比例分别约为2.5%和10% 8 。
图5 OptimUM-02研究的治疗相关不良事件 8
结论：在HLA-A*02:01阴性mUM患者中，与研究者选择的治疗方案相比，Darovasertib联合克唑替尼显示出具有临床意义且显著更长的PFS，以及更高的ORR和疾病控制率。不良事件与先前报告的安全性特征一致。OptimUM-02研究结果支持Darovasertib联合克唑替尼作为mUM潜在一线治疗标准方案。
Darovasertib临床研究布局全病程管理
为了进一步满足UM患者的临床治疗需求，针对Darovasertib的研究正逐步向疾病早期阶段推进。OptimUM-09是一项单臂II期研究，纳入95例局限性UM患者，队列1（眼球摘除术）56例，队列2（接受敷贴放疗）39例，接受Darovasertib 300mg新辅助治疗（part 1），随后行根治性治疗，之后根据患者情况接受Darovasertib 300mg辅助治疗（part 2），旨在评估Darovasertib新辅助治疗局限性UM患者的疗效 9 。 研究结果显示：Darovasertib新辅助治疗总体耐受性良好，不良事件可控；在队列1中，83.9%的患者肿瘤缩小，50%缩小≥20%，37.5%缩小≥30%，57.1%的患者得以保留眼球，54.7%视力改善；在队列2中，81.6%的患者肿瘤缩小，60.5%缩小≥20%，44.7%缩小≥30%，70%患者关键视觉结构的辐射剂量减少，60.5%视力改善 9 。
基于该研究的良好结果，启动了注册研究OptimUM-10，以进一步验证Darovasertib新辅助治疗局限性UM的疗效和安全性，研究正在招募中 10 。此外，还计划在已经完成局部治疗的UM患者中评估Darovasertib联合克唑替尼辅助治疗的疗效与安全性 10 。
mUM多元化治疗之探索
2026年ASCO大会上还公布了其他几项mUM系统治疗的研究。K Kammula的一项II期研究，纳入33例mUM患者，接受转移灶切除术以制备早期肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）培养物，后将显示出生长潜力和自体抗肿瘤反应性的培养物扩增用于自体输注，旨在评估TIL疗法在mUM中的疗效。结果显示：TIL治疗mUM患者的ORR为22%，具有肿瘤反应性的TIL较无反应性有更高的缓解率（37% vs 0%，p = 0.026），中位DOR为17.3个月。结果表明，TIL疗法在经治mUM中显示出具有临床意义的活性 11 。
Pires da Silva等的研究，纳入412例接受PD-1抑制剂单药或PD-1抑制剂联合伊匹木单抗（IPI）治疗的mUM患者（PD-1抑制剂单药 150例，PD-1抑制剂 + IPI 262例），比较两种治疗方案在mUM的疗效和安全性。研究结果显示，PD-1抑制剂 + IPI组的ORR高于PD-1抑制剂单药组（18% vs 9%，P=0.008），PD-1抑制剂 + IPI组的1、2、3年PFS率（23%、15%、11%）及OS率（63%、39%、23%）在数值上高于PD-1抑制剂单药组（PFS 17%、11%、7%；OS：54%、36%、19%），但差异无统计学意义（p>0.05）。PD-1抑制剂 + IPI组因毒性而停药的患者比PD-1抑制剂单药组多（25% vs. 9%，p<0.0001）。结果表明，双免联合方案较PD-1抑制剂单药具有更高的ORR，但并未改善生存期，且毒性更大 12 。
Khushalani等的II期研究，纳入12例mUM患者，接受帕博利珠单抗200mg + 奥拉帕利300mg治疗，直至疾病进展、出现毒性反应或完成2年治疗，旨在探索奥拉帕利是否能提高帕博利珠单抗治疗mUM的ORR。研究结果显示：ORR为0，疾病控制率为42%，mPFS 3.6个月，mOS 16.5个月，1年总生存率为74%，总体耐受性良好。结果表明，奥拉帕利联合帕博利珠单抗在未经分子筛选的mUM患者中耐受性良好，但未观察到任何客观缓解 13 。
专家点评
钱江 教授
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院
葡萄膜黑色素瘤在分子遗传学层面与皮肤黑色素瘤存在根本性差异。皮肤黑色素瘤以BRAF和NRAS启动子突变为主要驱动事件。相比之下，UM中这两种突变极为罕见，而超过90%的UM携带GNAQ或GNA11突变 1,4 。GNAQ/GNA11突变损害GTPase活性，导致Gαq/11蛋白锁定在GTP结合的持续活化状态，从而激活多条下游信号通路，包括PKC、MAPK和PI3K通路，驱动肿瘤细胞增殖与存活 1,7 。
UM独特的分子特征意味着，其系统治疗不能照搬皮肤黑色素瘤的BRAF/MEK抑制或免疫治疗路径，而需要建立以UM特异性分子机制为核心的治疗体系。PKC作为GNAQ/GNA11突变下游的关键信号节点，是UM靶向治疗的核心靶点。Darovasertib正是基于此机制开发的首创口服PKC抑制剂，它能有效且更高选择性的阻断PKC核心驱动通路，进而抑制UM的增殖以及显著降低mUM细胞的活力 7 。此外，UM转移普遍累及肝脏（>90%），肝脏微环境中含有高水平的HGF，且UM 中MET受体的高表达与转移进展相关。HGF通过MAPK和PI3K信号通路诱导细胞增殖和存活。所以，Darovasertib与MET抑制剂克唑替尼联合使用可能会协同抑制肿瘤细胞的增殖 14 。
图6 Darovasertib与MET抑制剂协同作用机制 8
“靶向驱动通路+阻断转移旁路”协同管理mUM的有效性，在OptimUM-02研究中得到了验证。Darovasertib联合克唑替尼治疗患者的mPFS较对照组实现翻倍，疾病进展或死亡风险降低58%，ORR由对照组的5.8%提升至37.1%，在mUM中实现了强效缩瘤效果 8 。Darovasertib联合克唑替尼方案在大幅提升疗效的同时还兼顾安全性，患者耐受性良好，不良事件可控。OptimUM-02研究的成功具有重大的突破性意义，填补了mUM长期以来缺乏有效系统治疗的临床空白，为mUM患者带来了生的希望。
刘月明 教授
首都医科大学附属北京同仁医院
过去数十年，敷贴放射治疗、质子/粒子放疗、立体定向放疗以及眼球摘除术等局部治疗技术不断成熟，使多数局限性UM患者可以获得较好的局部控制，部分患者也能实现眼球和视功能保留。然而，局部控制率的提高并未完全转化为生存率的同步改善，原因在于约50%的UM最终会发生血行转移，一旦转移预后极差 1,2 。因此，mUM的有效管理一直是临床最主要的未满足需求之一。
目前唯一获得FDA批准的系统疗法Tebentafusp，虽能带来生存获益，但ORR较低（11%），难以有效实现肿瘤退缩，而且该方案严格受限于HLA-A*02:01阳性人群 6 。而在中国人群中HLA-A*02:01阳性仅占14% 15 ，86%的人群为HLA-A*02:01阴性，所以获益人群有限。其他还在探索中的系统治疗，暂未能走出mUM系统治疗长期以来有效性不足的困局。CTLA-4单抗、PD-1抑制剂单药治疗mUM的临床活性有限；双免联合方案较PD-1抑制剂单药虽能将ORR提高至18%，但并无明确的生存获益而且还增加了毒性反应，因毒性停药率增加至25% 2,12 。在PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）的基础上联合奥拉帕利的尝试也以失败告终，研究中未能观察到任何客观缓解 13 。TIL疗法虽在经治mUM患者中具有一定临床活性，但其高度依赖自体肿瘤浸润淋巴细胞的成功制备以及TIL肿瘤反应性，存在技术壁垒及适用人群受限 11 。
在这样的背景之下，OptimUM-02研究的优异结果，无疑是长期面临系统治疗疗效瓶颈的mUM领域一项里程碑式的重大突破。在延长生存期方面，Darovasertib联合克唑替尼治疗的mPFS较对照组（单免、双免、化疗）实现了大幅提升（6.9个月 vs 3.1个月），而且这种获益在不同临床亚组中均展现出高度的一致性；尽管OS数据尚未成熟，但已经观察到OS改善的早期趋势 8 。在肿瘤退缩方面，ORR由对照组的5.8%提高至37.1%，这一数值极大超越了既往免疫、化疗带来的缓解率；结合73.3%的疾病控制率和6.8个月的DOR，Darovasertib联合克唑替尼在mUM中真正实现了“强效缩瘤”与“长效控制”的双重飞跃 8 。在安全性方面，Darovasertib联合克唑替尼治疗相关严重不良事件发生率仅为9.2%，因Darovasertib和克唑替尼导致停药的比例分别为2.5%和10%，表明安全性良好可控。Darovasertib联合克唑替尼方案有效提高了mUM患者的生存获益，兼顾强效缩瘤与良好安全性 8 。这一突破性成果有力打破了当前系统治疗的困局，有望终结mUM患者无系统治疗药物可选的历史，真正赋予临床医生和患者治疗药物选择权。
总结
本 届ASCO大会上披露的Darovasertib联合克唑替尼方案治疗mUM的重磅数据，有力打破了mUM长期面临的系统治疗困境。与此同时，Darovasertib的临床探索正积极向疾病的更早阶段延伸：一方面，依托其良好的缩瘤效果，已经开展了 Darovasertib 新辅助治疗UM的临床研究；另一方面，由于UM局部治疗后转移风险较高且难以预测，Darovasertib辅助治疗相关的临床研究也已提上日程。从晚期一线系统治疗的突破，到围手术期全面覆盖的临床研究布局，Darovasertib有望重塑UM的诊疗格局，开启靶向治疗的全新篇章 。
专家简介
钱江 教授
医学博士、博士生导师
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科主任、 主任医师
眼眶病眼肿瘤学科主任
美国眼整形学会国际委员
中华医学会眼科分会专家会员
眼整形眼眶病学组副组长
中国研究型医院学会眼科学专委会副主任委员
海峡两岸医疗卫生交流协会眼科分会视网膜母细胞瘤学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会颅底外科学分会副主任委员
刘月明 教授
医学博士、主任医师
2000年毕业于首都医科大学后就职于北京同仁医院眼科，并加入我国著名眼底病专家魏文斌教授团队工作至今。主要致力于玻璃体视网膜相关疾病的临床和科研工作，尤以成人眼内肿瘤疾病见长。诊疗并长期随访葡萄膜黑色素瘤患者3000余例
参考文献
苏公网安备32059002004080号
