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快速破局，深泽远期：靶向时代，晚期高负荷FL一线治疗如何兼顾“速度”与“深度”？

06月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）中第二常见的亚型。该病虽进展多较缓慢，但目前仍无法治愈，且易反复复发。因此，FL患者的一线治疗结局与远期预后密切相关。然而，传统免疫化疗方案在初治FL，尤其是晚期及高肿瘤负荷患者中疗效有限，部分患者仍面临缓解深度不足、快速进展或复发等问题。新一代BTK抑制剂（BTKi）泽布替尼凭借高靶点亲和力与选择性，已在多种B细胞恶性肿瘤中展现出卓越的疗效与安全性。以泽布替尼为基础的治疗方案不仅在复发/难治性FL（R/R）中取得了优异疗效，在初治患者中也显示出治疗潜力。

为进一步优化晚期、高肿瘤负荷FL的一线治疗策略，【肿瘤资讯】特邀天津市肿瘤医院钱正子教授分享一例典型病例，并荣幸邀请天津市肿瘤医院张会来教授进行深度学术点评，以期为该类患者的临床实践带来新启发。

专家简历

钱正子

肿瘤学博士、副主任医师

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科
天津市整合医学学会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会委员
天津市抗癌协会肿瘤治疗不良反应救治专委会委员
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组委员
CSCO头颈肿瘤专业委员会委员
《白血病-淋巴瘤》杂志编委
2008年赴美国德州大学M.D.Anderson肿瘤中心访问学习
在国内外期刊发表论文数篇
承担及参与多项国家级课题

从异常血常规到全身多部位受累——1例晚期高负荷FL的诊断困局

现病史：患者男性，54岁。2023年4月体检发现白细胞升高，就诊时考虑支气管炎，未行特殊治疗；后因双侧颈部淋巴结多发肿大再次就诊，查白细胞计数为31.97×10⁹/L。2023年5月29日行左颈淋巴结穿刺活检，病理报告示滤泡性淋巴瘤（B-FL），现有组织倾向2级，Ki-67核增殖指数较高；免疫组化显示CD20（+）、CD3（-）、BCL2（-）、CD10（+）、BCL-6（+）、CD21（FDC+）、Ki-67（50%+）、Mum-1（-）、C-MYC（5%+）、P53（野生型表达）、CD30（-）。流式细胞术检测结果符合CD5少量阳性、CD10阳性成熟B淋巴细胞白血病/淋巴瘤免疫表型，送检样本中可见62.54%的单克隆B淋巴细胞，免疫表型为CD34⁻、CD38⁺、CD19⁺、CD20⁺、CD5⁺（少量）、CD10⁺、FMC7⁺、IgM⁺（dim），细胞体积较小，胞膜免疫球蛋白kappa轻链限制性表达，提示为单克隆B淋巴细胞。分子检测显示IGHV基因单克隆重排，IGH单克隆性V区测序检测到大于2%的IGHV突变型，未检出MYD88 L265P突变及CCND1基因重排。2023年5月PET-CT检查显示全身多发结节及肿物；脾大伴代谢增高，考虑为恶性淋巴瘤侵犯可能性大。目前患者无治疗指征，予观察等待。

图1.患者2023年5月PET-CT检查结果

2024年3月，后患者因腹胀、腹痛、进食差再次就诊。

实验室检查
血常规：红细胞计数3.8×10¹²/L，血红蛋白 112 g/L，红细胞容积33.6%，白细胞计数 8.91×10⁹/L，血小板计数 43×10⁹/L；
生化及肿瘤相关指标：天门冬氨酸氨基转移酶70 U/L，白蛋白28.6 g/L，总蛋白50.5 g/L，γ-谷氨酰转移酶23 U/L，葡萄糖5.07 mmol/L，肌酐88μmol/L，尿酸378μmol/L，乳酸脱氢酶171 U/L，β₂-微球蛋白3.74 mg/L；
心电图及超声检查：心电图正常。超声示轻度三尖瓣反流；肝、脾稍大，轻度脂肪肝；上腹腹膜后及双侧髂脉管区多发肿大淋巴结；腹腔积液、右侧胸腔积液；膀胱壁不均匀增厚；
病理检查
病理诊断：B细胞FL，1-2级；
免疫组化：CD20（+），CD19（+），CD3（-），CD5（-），CD10（弱+），Bcl-6（部分+），Bcl-2（+），MUM1（少量散在+），c-Myc（-），P53（<5%+），TDT（-），CyclinD1（-），SOX-11（-），Ki-67（10%+，局灶20%+），CD21（FDC+），CD23（FDC+）；
原位杂交：EBER（-）；
影像学检查：PET-CT示全身多发结节及肿物，可见异常放射性浓聚，且部分结节较前增大；肝包膜下少量积液， PET显像可见放射性浓聚，SUV值4.9；脾约7-8个肋单元，PET显像可见不均匀放射性浓聚；

图2.患者2024年3月PET-CT检查结果

最终诊断：FL，全身多部位受累；Ann arbor分期：IV 期A；FLIPI-1: 2分（低危）；FLIPI-2: 1分（低危）；

从“慢病”到“速决”：BTKi+免疫化疗可助力晚期、高负荷初治FL快速实现深度缓解

上述患者为1例晚期、高肿瘤负荷的FL患者。根据其基线特征，研究团队初始采用奥妥珠单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（G-CHOP）方案治疗，疗效欠佳；联合新一代BTKi泽布替尼治疗后，患者获得完全缓解（CR）。

2024年3月：予G-CHOP方案治疗，共2周期；

疗效评估

2024年5月：G-CHOP方案治疗2周期后，该患者并未获得显著的缓解，疗效评估为微小缓解（MR）。PET-CT检查结果显示，患者的全身多发结节及肿物，双肺透过度不均，腹腔内及腹膜后多发肿大淋巴结。与2024年3月28日CT 检查结果比较，该患者的双锁区、双颈深、双颌下、腹腔内、腹膜后、双侧腹股沟及双侧骼脉管区部分淋巴结较前稍缩小，腹腔积液较前减少，膀胱壁厚, 请结合临床，余无著变；

图3.患者2024年3月（左）vs 2024年5月（右）CT结果

2024年5月~7月：予G-CHOP方案+泽布替尼160mg bid治疗，共4周期；

疗效评估

2024年6月28日：与治疗前CT相比，患者全身多处结节及肿物均较前显著缩小，部分消失，放射性浓聚程度明显降低，提示病灶代谢较前减低；原双侧胸膜及叶间裂多发增厚亦较前明显减轻，代谢程度减低；脾脏较前缩小；Deauville评分为4分；

图4.患者2024年6月PET-CT检查结果

2024年8月：患者疗效评估达CR。PET-CT结果显示，患者的全身多处结节及肿物较前缩小，病灶代谢较前减低或活性受抑制；纵隔内、双肺门多发小结节部分较前减小，部分密度较前增高，此次PET显像部分仍略见放射性浓聚，考虑为淋巴结炎性反应性增生可能性大，观察；食管壁略增厚，PET显像略见放射性浓聚，考虑为炎性；双侧臀部皮下斑片影伴双侧臀大肌密度不均，PET显像略见放射性浓聚，考虑为炎性；胰管此次未见明显异常；Deauville评分为1分；

图5.患者2024年8月PET-CT检查结果

2025年7月：与2025年3月19日CT结果比较，患者的纵隔内部分淋巴结较前略增大；盆腔少量积液；右肺中叶索条有所吸收；余无著变；

专家点评

张会来

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
药物成药性评价与系统转化全国重点实验室PI
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会第九届理事会理事
中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国医师协会血液医师分会委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
天津市医学会血液学分会常委
天津市血液病质控中心副主任委员

FL易反复复发，因此一线治疗能否实现深度缓解，是改善患者远期结局的关键¹。在免疫化疗为主的治疗格局下，多数FL患者仍会经历多次复发，且随治疗线数增加，其缓解持续时间逐渐缩短、治疗难度递增。尤其对于晚期、高肿瘤负荷FL，部分患者接受传统免疫化疗治疗后的早期应答欠佳，难以获得深度缓解，远期疾病控制面临明显瓶颈。此外，FL的治疗正迈向“功能性治愈”这一更高目标²，即患者完成治疗后可实现长期缓解，在预期寿命内无复发迹象。由此，FL一线治疗应力争深度缓解，以延长无治疗间期，从而打破传统复发困境，为达成“功能性治愈”创造可能。

在此背景下，新一代BTKi泽布替尼为FL包括晚期、高肿瘤负荷患者的一线治疗提供了新的选择。泽布替尼通过高选择性阻断BCR信号传导高效抑制肿瘤细胞，兼具更低的脱靶效应和良好的安全性，为FL一线治疗方案的构建增添了信心。截至目前，泽布替尼是全球唯一获批FL适应症的口服靶向药物。全球多中心关键性Ⅱ期ROSEWOOD研究已证实，以泽布替尼为基础的方案在复发/难治性FL中具有持久获益³。基于此，近年来相关治疗探索已进一步前移至初治FL领域，并同样展现出明显的治疗优势。Ⅱ期ZAP研究评估了泽布替尼联合G-CHOP方案在初治高危FL患者中的疗效与安全性。在完成4个周期诱导治疗后，总人群的完全分子学缓解（CMR）率达84%。在分子学缓解方面，血浆ctDNA阴性率为91%，骨髓MRD阴性率为88%。值得关注的是，84%的患者实现了严格的三阴性终点（CMR+ctDNA阴性+骨髓MRD阴性），达到了研究中停止化疗的标准。中位随访15个月时，总人群的12个月无进展生存（PFS）率为97%，而达到三阴性终点的亚组12个月PFS率更是高达100%。安全性方面，泽布替尼联合G-CHOP方案耐受性良好，未观察到新的安全性信号⁴。此外，国内一项多中心临床研究聚焦高肿瘤负荷FL，初治患者采用泽布替尼联合CD20单抗方案，ORR达100%，CR率为80%⁵。

上述病例为1例54岁男性、Ann bor IV期FL患者。该患者初诊时，病理为FL，组织学倾向2级，但免疫表型呈现若干非典型特征：BCL2阴性、Ki-67高达50%+，且流式检测见少量CD5阳性。BCL2阴性在FL中相对少见，较高的Ki-67指数亦提示肿瘤增殖活跃，需警惕向更高级别组织学转化的可能。分子遗传学方面，检出IGHV突变型（>2%），未检出MYD88 L265P突变及CCND1重排，与典型FL分子特征相符。值得关注的是，患者FLIPI-1评分2分、FLIPI-2评分1分，均归入低危组；然而PET-CT显示全身广泛受累，2024年3月影像学示最大包块达8.2×4.6 cm，伴脾大、β₂-微球蛋白显著升高及血小板减少，均强烈提示高肿瘤负荷。至2024年3月，患者出现腹胀、腹痛等症状，实验室检查示贫血、血小板显著减少、低白蛋白血症及浆膜腔积液，影像学证实病灶进展，满足GELF高肿瘤负荷标准，治疗指征明确。

治疗方面，患者初始接受G-CHOP方案2周期，疗效评估仅为MR，未获得显著缓解。推测可能原因包括患者的肿瘤增殖相对活跃（基线Ki-67 50%+），存在一定的免疫化疗耐药倾向；虽然2周期评估尚处较早阶段，但MR状态已警示深度缓解困难。在免疫化疗应答不足的情况下，联合新一代BTKi泽布替尼（160 mg bid）继续治疗4周期，患者于2024年8月达到CR，Deauville评分1分，且至2025年7月患者仍维持缓解。既往BTKi在初治及复发难治FL中已显示一定活性，上述病例中通过“靶向+免疫化疗”策略，在年轻、晚期、高肿瘤负荷且初始免疫化疗应答欠佳的患者中实现了深度且较为持久的缓解，具有一定探索价值。然而必须审慎指出，目前FL一线治疗中BTKi的地位尚未确立，该策略属初期临床探索范畴，其远期安全性及最佳疗程仍有待明确。

综上，该病例的核心启示在于，对于晚期、高肿瘤负荷的初治FL患者，当常规免疫化疗早期应答不理想时，联合靶向新药的个体化探索或可带来深度缓解。但该策略仍处于初期探索阶段，其远期获益及适用人群需通过前瞻性临床研究进一步验证。

参考文献

1. Trotman J, et al. Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):1530-1542.
2. Mulvey E, et al. Blood. 2025 Oct 9;146(15):1792-1801.
3. 2025 ASH abs25-7171
4. Zhao P, Hu G, Liu X, et al. THE ZAP TRIAL: FIRST PROSPECTIVE VALIDATION OF AN MRD-ADAPTED, CHEMOTHERAPY-SPARING REGIMEN WITH ZANUBRUTINIB PLUS G-CHOP IN HIGH-RISK FOLLICULAR LYMPHOMA. EHA 2026; Abstract 4207932 (PF944).
5. Zhijuan Lin, et al. 2025 ASH. Poster 1818.

责任编辑：肿瘤资讯-grady
排版编辑：肿瘤资讯-zyn

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苗雨

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