本文基于2026年ASCO教育文集综述，系统梳理早期三阴性乳腺癌（TNBC）的近期进展，涵盖抗体偶联药物（ADC）、抗VEGF联合免疫、PARP抑制剂、双免疫检查点阻断及局部治疗等新型新辅助策略，以及基于病理完全缓解（CR）状态的辅助治疗分层方案，并重点介绍肿瘤浸润淋巴细胞、循环肿瘤DNA等新兴生物标志物在个体化治疗中的应用前景。
核心信息速览：
II–III期TNBC治疗范式正在演进，帕博利珠单抗联合新辅助化疗已纳入标准治疗
约20%的早期TNBC患者仍会在5年内复发，需识别高危人群并改善其结局
新型治疗策略（ADC、抗VEGF、双免疫检查点阻断、局部治疗）正在临床试验中探索
TIL、ctDNA、免疫特征等生物标志物有望用于预测治疗反应并指导个体化治疗
一、背景：TNBC治疗格局的演进
早期三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中复发风险较高的亚型。新辅助治疗是II–III期TNBC的首选方案，可缩小肿瘤、监测治疗反应并指导后续辅助治疗。基于KEYNOTE-522研究结果，新辅助化疗联合帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）已成为II–III期TNBC的标准治疗，该方案在病理完全缓解（pCR）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）方面均显示出改善。
KEYNOTE-522关键数据：
pCR率：64.8% vs 51.2%（+帕博利珠单抗 vs 单纯化疗）
5年EFS：81.2% vs 72.2%（HR=0.63）
5年OS：86.6% vs 81.7%（HR=0.72）
各亚组（年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、PD-L1状态）均观察到获益
然而，约20%的II–III期TNBC患者仍会在5年内复发。本文回顾II–III期TNBC管理的近期进展，涵盖新型联合治疗策略以及旨在个体化治疗的新兴生物标志物。
二、新辅助治疗：免疫检查点抑制剂及其他联合策略
2.1 免疫检查点抑制剂（ICI）的研究进展
基于KEYNOTE-522试验，新辅助+辅助帕博利珠单抗已成为II–III期TNBC的标准治疗方案。多项III期研究探索了其他ICI药物在新辅助早期TNBC中的作用，长期生存获益的结果总结见下表：
表1. 早期TNBC新辅助ICI治疗关键III期研究汇总
原文指出，其他ICI与帕博利珠单抗在长期疾病结局上的差异，可能反映了试验设计、入组人群、化疗方案及辅助治疗使用的不同，同时也可能与不同PD(L)-1靶向药物的靶点和化学特性差异有关。截至目前，尚无不同ICI在新辅助TNBC中的直接对比证据。
ICI不良反应方面，KEYNOTE-522中35%患者发生irAE，13.1%为≥3级事件，包括2例irAE相关死亡。真实世界研究中irAE发生率为31%–72.6%。内分泌irAE（尤其是甲状腺功能减退、垂体炎）最常见，且多不可逆，可能需要终身激素替代。在治愈性治疗背景下，需权衡长期毒性风险与ICI获益。
2.2 ICI剂量探索
为在维持疗效的同时降低毒性、改善生活质量，帕博利珠单抗的替代给药方案正在探索中：按体重给药、延长间隔给药（400mg Q6W），以及低剂量方案（PLANeT试验：50mg Q6W，pCR绝对获益13.3%，与KEYNOTE-522标准剂量相近）。
2.3 新辅助化疗方案：卡铂与蒽环类
卡铂
BrighTNess、CALGB 40603和GeparSixto三项试验的汇总分析显示，卡铂可改善pCR和EFS，但未改善OS；多数辅助卡铂研究（PATTERN、CITRINE、PEARLY）显示无病生存期（DFS）改善。亚组分析提示，绝经前或≤50岁患者加用卡铂的EFS和OS获益更为明显。综合来看，现有数据支持卡铂在II–III期TNBC治疗中的使用。
蒽环类
EBCTCG荟萃分析显示蒽环类可降低14%的复发率，ABC研究提示其在TNBC中可能有更大获益，但蒽环类的心脏毒性和继发白血病风险也不可忽视。目前，无蒽环类的新辅助化疗-免疫治疗方案正在探索中（如Neo-N试验：纳武利尤单抗+卡铂/紫杉醇12周，pCR率53%；NeoPACT研究：帕博利珠单抗+卡铂/多西他赛6周期，pCR率58%，3年EFS 86%），III期SCARLET试验正在对比NeoPACT方案与KEYNOTE-522方案。
2.4 新型联合策略
ADC药物
在mTNBC中，戈沙妥珠单抗和Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在一线治疗中显示出优于化疗的无进展生存期（PFS）改善，支持将其整合至更早期治疗阶段。I-SPY2.2试验中，Dato-DXd+度伐利尤单抗用于新辅助治疗总体pCR率50%（HER2-免疫1亚型54%）；NeoSACI-IO试验中，对标准方案反应不佳的患者换用戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗，pCR率48% vs 历史对照20%。多项III期试验正在进行中。
抗VEGF + ICI
VEGF参与肿瘤血管生成并维持免疫抑制微环境，抗VEGF可促进免疫细胞浸润、激活T细胞。ICI+抗VEGF组合已在肾细胞癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌及子宫内膜癌中获批适应证，在mTNBC中也显示出初步疗效。早期TNBC中，NeoPanDa03试验（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗）pCR率67.6%，安罗替尼+替雷利珠单抗+化疗pCR率68.4%。PD-1/VEGF双特异性抗体（PM8002/BNT327、依沃西单抗）也在探索中。
PARP抑制剂 + ICI
PARP抑制剂通过诱导DNA损伤和基因组不稳定性促进炎性肿瘤微环境，与ICI具有协同作用。I-SPY2试验（度伐利尤单抗+奥拉帕利+紫杉醇）TNBC亚组pCR率从27%提升至47%；TBCRC-056试验（尼拉帕利+多塔利单抗，无化疗）在gBRCA1/2或PALB-2突变患者中pCR率达50%。
双免疫检查点阻断
I-SPY2试验（REGN3767抗LAG-3+西米普利单抗抗PD-1+紫杉醇→AC），免疫阳性（Immune+）亚型特征患者pCR率达91%；BELLINI试验（纳武利尤单抗+伊匹木单抗，无化疗，TIL≥50%患者）pCR率33.3%，但内分泌irAE发生率较高。
局部/区域治疗
临床前研究提示放疗和冷冻消融可诱导免疫原性细胞死亡，增强肿瘤免疫原性，协同增强ICI疗效。PEARL试验（术前RT+帕博利珠单抗→新辅助化疗）TNBC中pCR率59.2%；冷冻消融+伊匹木单抗/纳武利尤单抗在残留病灶患者中3年EFS达66.7%。
三、辅助治疗：基于pCR状态的分层策略
新辅助治疗后的pCR状态是重要的预后指标。KEYNOTE-522中，pCR患者36个月EFS率为94.4%，残留病灶患者为67.4%。根据pCR状态，辅助治疗采取不同的分层策略。
3.1 pCR患者：辅助帕博利珠单抗是否必要？
KEYNOTE-522中所有患者无论pCR状态均接受了辅助帕博利珠单抗。目前，对于已达pCR的患者是否仍需辅助帕博利珠单抗尚不清楚。现有证据提供了一些线索：新辅助ICI（GeparNuevo）显示了浸润性无病生存期（ iDFS）改善，而辅助ICI（IMpassion030、A-BRAVE）均未显示iDFS改善。两项III期试验正在专门评估这一问题：OptimICE-pCR（NCT05812807，帕博利珠单抗 vs 观察，N=1295）和OPT-PEMBRO（NCT06606730，帕博利珠单抗 vs 观察，N=2454）。
3.2 残留病灶患者：升阶梯策略
残留癌负荷（RCB）分级与复发风险相关：KEYNOTE-522中RCB-1/2/3的36个月EFS分别为84.4%/75.7%/26.2%。
标准治疗：基于CREATE-X试验，卡培他滨是TNBC新辅助化疗后残留病灶患者的标准辅助治疗。
gBRCA1/2突变患者：OlympiA试验证实辅助奥拉帕利可改善gBRCA1/2突变患者的IDFS和OS。
新型升阶梯策略：多项III期试验正在进行中，包括SASCIA（戈沙妥珠单抗 vs 医生选择的化疗）、ASCENT-05（戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗 vs 帕博利珠单抗+卡培他滨）、TROPION-Breast03（Dato-DXd+度伐利尤单抗 vs 研究者选择）、TroFuse-012（Sac-TMT+帕博利珠单抗 vs 帕博利珠单抗+卡培他滨）。
四、生物标志物：指导个体化治疗的新兴工具
目前尚无FDA批准的生物标志物可用于预测免疫联合化疗的获益人群。多种新兴生物标志物正在探索中。
4.1 PD-L1与TMB
在mTNBC中，PD-L1阳性（CPS≥10）可预测帕博利珠单抗获益；但在早期TNBC中，KEYNOTE-522及其他ICI研究均显示获益与PD-L1状态无关，可能与早期TNBC肿瘤微环境更具免疫原性有关。TMB≥10 mut/Mb在早期TNBC中较少见（<5%），KEYNOTE-522探索性分析显示TMB-high与帕博利珠单抗治疗患者的pCR和EFS改善相关。
4.2 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）
预后价值：基线TIL每升高10%，复发风险降低；TIL≥50%患者5年OS可达95%
预测价值：TIL可预测新辅助化疗±免疫治疗的pCR
指导治疗：neoTRACT试验正基于TIL水平指导新辅助治疗强度
neoTRACT试验设计中，TIL≥30%患者接受卡铂/多西他赛+帕博利珠单抗4–6周期（根据反应调整），TIL 5%–29%患者接受标准6周期方案，TIL<5%患者接受KEYNOTE-522全量方案。新辅助治疗后残留病灶中的TIL（RD-TIL）也具有预后价值：高RD-TIL + 低Ki67与更好的远处无病生存期（DDFS）和OS相关。
4.3 循环肿瘤DNA（ctDNA）
IMpassion031：87%患者新辅助治疗后ctDNA清除；残留病灶+ctDNA阳性患者预后最差
I-SPY2：残留病灶患者中ctDNA阳性者复发风险升高；ctDNA清除者生存结局与pCR患者相似
c-TRAK TN试验：ctDNA检测时72%已出现转移性疾病，提示ctDNA可作为MRD检测工具
多项试验（ASPRIA、Apollo、Artemis）正在探索对ctDNA阳性患者强化治疗能否改善结局。
4.4 其他生物标志物
免疫基因特征：DetermaIO（27基因）、ImPrint（53基因mRNA）、TcellinfGEP（18基因）等已被开发用于预测ICI反应。
肠道菌群：治疗前细菌多样性和特定菌种（如Akkermansia muciniphila）与ICI反应相关，在早期乳腺癌中也有初步证据，但需更多研究。
治疗中MRI：KEYNOTE-522探索性分析显示，中期MRI的客观反应与pCR几率增加14倍（RECIST v1.1）或9倍（功能肿瘤体积）相关。
机器学习：基于MRI和组织切片H&E染色的深度学习模型可预测治疗反应和复发风险，整合多模态数据是未来方向。
五、附录：正在进行的III期临床试验汇总
表2. II–III期TNBC正在进行的III期临床试验汇总（根据原文Table 1翻译整理）
六、总结与展望
帕博利珠单抗联合新辅助化疗已显著改善早期TNBC的疾病结局，但仍有约20%患者会在5年内复发。在新辅助领域，ADC、抗VEGF、PARP抑制剂等联合策略以及化疗方案优化正在III期试验中探索。辅助治疗正根据pCR状态分层：pCR患者是否仍需辅助帕博利珠单抗正由两项III期试验验证，残留病灶患者则以ADC联合方案为代表探索升阶梯策略。TIL和ctDNA是最具潜力的生物标志物，整合多维度标志物有望实现早期TNBC的个体化管理。
LeVee A, Hennessy MA, Idossa D, et al. Personalizing curative therapy in stage II to III triple-negative breast cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2026;46:e520834
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