您好,欢迎您

再登JAMA丨张力&方文峰教授团队为EGFR突变“冷肿瘤”患者带来免疫双抗生存获益新证据

06月18日


2026年6月17日,中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授团队牵头开展的III期HARMONi-A研究最终总生存期分析结果,在国际顶尖权威期刊《美国医学会杂志》(JAMA)在线发表。这是继2024年该研究的无进展生存期期中分析结果发表于JAMA后,同一研究再次以最终总生存数据登上这一顶级期刊。


研究结果显示,依沃西单抗联合化疗相较于单独化疗,显著延长EGFR-TKI治疗进展后的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总生存期,为这类既往认为是“冷肿瘤”的临床重点关注人群,提供了新的循证医学证据。



EGFR突变“冷肿瘤”,免疫治疗路在何方?


肺癌是我国疾病负担最重的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌是最主要的病理类型。EGFR基因突变在亚洲非小细胞肺癌患者中发生率较高,因此我国EGFR突变晚期肺癌患者数量庞大。


对于EGFR-TKI治疗进展后的患者,尤其是第三代EGFR-TKI治疗后进展患者,既往含铂双药化疗仍是重要治疗方案,但疗效提升空间有限;EGFR突变阳性非小细胞肺癌通常被认为是免疫治疗获益相对有限的“冷肿瘤”——肿瘤微环境中免疫细胞浸润少,PD-1单抗难以发挥作用。此前,国外两项III期研究探索了PD-1联合化疗在此类人群中的疗效,但均以失败告终。


如何在这类“冷肿瘤”人群中实现免疫治疗获益,尤其是进一步转化为总生存获益,是长期以来亟待解决的临床问题。


国产原创双抗,从 无进展生存期 到 总生存期 持续突破


HARMONi-A研究是一项由中国学者牵头、全国55家中心开展的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究,也是全球首个评估依沃西单抗联合化疗与单独化疗用于EGFR-TKI治疗进展后局部晚期或转移性非鳞NSCLC的III期研究。依沃西单抗是我国自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体。


研究共纳入322例既往接受EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR突变非鳞非小细胞肺癌患者。患者按照1:1随机分配,分别接受依沃西单抗或安慰剂联合培美曲塞+卡铂治疗,每3周一次,共4个周期,随后接受依沃西单抗+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞维持治疗。


研究主要终点为独立影像评审委员会评估的无进展生存期(PFS),总生存期(OS)为关键次要终点(采用层级检验方式进行统计分析)。


2024年,HARMONi-A研究期中分析已显示依沃西单抗联合化疗较单独化疗显著改善无进展生存期。此次发表的是研究总成存期分析结果,数据截止时间为2025年4月12日,中位随访时间为32.5个月。结果显示,依沃西单抗联合化疗较单独化疗显著延长患者总生存期。依沃西单抗联合化疗组中位总生存期为16.8个月,化疗组为14.1个月;HR为0.74(95%CI 0.58-0.95),P=0.02,死亡风险降低26%。


研究总生存期曲线图


长期随访数据显示,两组总生存期曲线在随访过程中持续分离。依沃西单抗联合化疗组30个月总生存率为29.1%,化疗组为18.4%。研究提示,依沃西单抗联合化疗不仅改善中位总生存期,也在较长期随访中显著提升了生存获益。这意味着部分患者有机会获得更长时间的疾病控制和生存延长。


亚组分析显示,总生存获益在多个关键临床亚组中保持一致趋势,包括基线伴或不伴脑转移患者、既往接受第三代EGFR-TKI治疗患者以及不同EGFR突变类型患者。


安全性方面,依沃西单抗联合化疗的安全性特征与期中分析结果一致,与化疗、PD-1通路阻断及VEGF通路抑制相关已知安全性特征相符,未发现新的安全性信号。


值得一提的是,2024年该研究的无进展生存期期中分析已发表于JAMA,显示依沃西单抗联合化疗可显著延缓疾病进展。此次总生存期最终分析的发表,意味着这一方案不仅能让患者“活得更长”,也能让患者“活得更好”,为临床提供了从延缓进展到延长生存的完整循证证据链。


中国学者以临床需求为导向持续产出高质量证据


该研究从从无进展生存期阳性到总生存期阳性,完整展示了依沃西单抗联合化疗在EGFR-TKI治疗进展后EGFR突变非鳞非小细胞肺癌中的临床价值,以成熟、完整的III期临床数据,进一步回答了EGFR-TKI耐药后治疗领域长期关注的关键问题。


对于我国这样肺癌疾病负担沉重、EGFR突变患者数量庞大的国家而言,这一研究结果具有重要的临床现实意义。该研究在JAMA的两次发表,也体现了中国临床研究者在肺癌精准治疗和免疫联合治疗领域持续开展高质量、多中心、随机对照研究的能力。目前,依沃西单抗联合化疗方案已获批,未来有望进一步服务临床实践,惠及更多肺癌患者。


中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授是该研究的通讯作者,中山大学肿瘤防治中心方文峰教授、赵媛媛主任医师、湖南省肿瘤医院罗永忠教授、云南省肿瘤医院杨润祥教授和中山大学肿瘤防治中心黄岩教授为共同第一作者。


研究者简介:


张力

中山大学肿瘤防治中心内科 二级教授、博导、肺癌首席专家,华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI

国家杰出医师(国家医学高层次人才)

国家重点研发计划“肺癌精准医学研究”项目首席科学家

国家卫健委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长

中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事

CSCO免疫治疗专家委员会主任委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会、肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

中国抗癌协会(CACA)常务理事

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会、罕见肿瘤和罕见突变专业委员会副主任委员

广东省特支计划杰出人才(南粤百杰)、广东省医学领军人才

广东省临床医学会《精准医学分会》主任委员

第22届吴阶平-保罗•杨森医学药学奖(吴-杨奖)获得者



方文峰

中山大学肿瘤防治中心内科 主任医师、教授、华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI、博士研究生导师

国家高层次人才项目青年人才

广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才

广东省杰出青年医学人才

广州市珠江科技新星

CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员

CSCO鼻咽癌专业委员会委员

中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会常委

广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员

广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员

广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员



赵媛媛

中山大学肿瘤防治中心内科 博士、主任医师、硕士生导师

广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会常委

广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会常委

广东省胸部疾病学会委员

广东省临床医学学会精准医疗专业委员会委员

美国Montefiore 医疗中心/爱因斯坦医学院 访问学者



黄岩

中山大学肿瘤防治中心内科 博士、教授、主任医师、博士生导师

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员

CSCO老年肿瘤防治专业委员会常务委员

广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会主任委员

广东省抗癌协会肿瘤内科学专业委员会副主任委员


来源:中山大学肿瘤防治中心订阅号

文:方文峰

编辑:赵现廷 

审核:陈鋆 

审核发布:文朝阳、周昕熙

评论
06月19日
吴枫阳
湖北省肿瘤医院 | 消化内科
免疫双抗生存获益新证据