随着抗HER2 ADC、TROP2 ADC等药物在不同分子亚型晚期乳腺癌中持续取得进展，ADC正由“后线补充选择”逐步成为晚期乳腺癌的重要治疗平台；与此同时，免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌（TNBC）中的应用也日趋成熟。ADC的连接子设计、载荷优化、获益人群筛选、与免疫治疗的联合，以及耐药机制与序贯策略，正在共同重塑晚期乳腺癌的治疗逻辑；骨转移管理与骨微环境调控，也进一步与系统治疗形成协同。围绕ADC治疗平台的演进、ADC联合免疫治疗的机制与挑战，以及未来研究方向，【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属仁济医院周力恒教授结合临床实践与最新循证证据，系统解读ADC时代晚期乳腺癌的治疗策略与全程管理路径。
上海交通⼤学医学院附属仁济医院浦南分院甲乳淋巴外科 执行主任
上海交通⼤学医学院附属仁济医院乳腺外科 副主任医师
中国临床肿瘤协会(CSCO) 乳腺癌专业青委会委员
上海市数理医学学会淋巴水肿专委会 副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业青年委员会 副主任委员
上海市中西医结合学会甲乳外科专业委员会委员
ADC从后线补充走向核心平台：治疗前移、精准筛选与序贯优化将重构临床路径
周力恒教授：在晚期乳腺癌治疗中，ADC药物的应用定位正在发生明显变化。它已不再只是后线或多线治疗后的补充方案，而是在一定程度上具备重塑治疗路径的潜力，并正逐步向更早治疗线推进。以往谈及ADC，我们更多关注某一种药物在特定人群中的疗效；而现在，ADC研究已进入平台化发展阶段。临床决策不仅需要考虑靶点，还需综合连接子设计、载荷类型、旁观者效应、耐药模式以及序贯安排等多方面因素。
从靶点选择看，HER2是最早取得突破的靶点。抗HER2 ADC率先改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局，此后又进一步将HER2低表达、HER2超低表达等概念纳入临床分层，使HER2表达从简单的“阳性/阴性”判断，逐渐转变为连续谱上的治疗决策依据。除抗HER2治疗外，TROP2也是近年来快速发展的ADC靶点，其适用人群已从TNBC拓展至激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌等更广泛人群，并显示出重要临床价值[1-2]。
ADC能够发展为治疗平台，本质上源于其结构和机制的可优化、可迭代特征：抗体决定靶向人群，连接子影响药物稳定性和释放方式，载荷决定抗肿瘤效应及相关毒性；药物抗体比（DAR）、膜通透性等因素也会影响旁观者效应及对肿瘤异质性的覆盖。因此，未来ADC研究的重点不仅是寻找更多靶点，也包括优化分子设计、建立更可靠的伴随诊断，并形成更合理的联合与序贯治疗策略。
最有可能改变临床实践的方向主要体现在三个层面。第一是治疗前移，即ADC正从晚期后线逐步走向一线治疗，并进一步探索新辅助、辅助及辅助强化治疗场景。第二是精准筛选，如何更精准地识别HER2低表达、HER2超低表达、TROP2高表达以及其他潜在获益人群，将直接决定ADC能否从“广泛应用”走向“精准应用”。第三是序贯优化。晚期患者通常需要跨线治疗，接受一种ADC后能否换用另一靶点ADC继续获益，是临床已在面对的现实问题。近期综述也指出，ADC领域仍有靶点选择、联合策略、毒性优化、生物标志物以及早期应用等关键问题亟待解决[1]。
因此，ADC带来的不只是治疗选项的增加，更可能推动乳腺癌治疗逻辑的重构。未来临床医生需要从“某个药物是否可用”的单点判断，转向“何时使用、哪些患者使用、如何排序优化、毒性如何系统管理”的整体思维。
ADC联合免疫治疗：具备机制基础与临床证据，落地仍需回答筛选、毒性与序贯问题
周力恒教授：ADC联合免疫治疗是当前晚期乳腺癌研究中非常值得关注的方向，尤其在TNBC中具有代表性。与其他亚型相比，TNBC通常免疫源性更高，免疫检查点抑制剂联合化疗已在PD-L1阳性晚期TNBC中建立治疗基础；与此同时，以TROP2 ADC为代表的药物也正在向更早治疗线推进。因此，将ADC与免疫治疗联合，既有明确机制设想，也回应了临床进一步提升疗效的需求。
从机制上看，ADC并不等同于传统意义上的“精准递送化疗”。ADC释放细胞毒载荷并诱导肿瘤细胞死亡的同时，也可能促进抗原释放，增强免疫原性细胞死亡（ICD），改善T细胞浸润，或重塑肿瘤免疫微环境。这为ADC与PD-1/PD-L1抑制剂联合提供了生物学依据。换言之，ADC可能通过杀伤肿瘤并调节局部免疫环境，为免疫治疗创造更有利的应答条件。
临床证据方面，ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究显示，戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗较化疗联合帕博利珠单抗，可在既往未接受晚期系统治疗、PD-L1阳性晚期TNBC患者中显著延长无进展生存[3]。ASCENT-03研究针对不适合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的既往未治疗晚期TNBC患者，结果同样显示SG较化疗显著延长无进展生存[4]。此外，TROPION-Breast02研究中，Dato-DXd较化疗在既往未治疗、晚期TNBC且不适合免疫治疗的人群中显著改善PFS和OS；该药物也已获FDA批准用于不可切除或转移性TNBC且不适合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的成人患者[5-6]。这些进展表明，ADC既可能成为免疫治疗的重要联合伙伴，也可为免疫治疗不适用患者提供新的治疗支撑。
当然，联合治疗真正进入常规临床实践前，仍需回答若干关键问题。首先是人群筛选：PD-L1是否足以界定潜在获益人群？TIL、TMB、ctDNA、转移部位、既往治疗暴露等因素是否需要共同纳入决策？这些问题仍需进一步明确。其次是获益与代价的平衡：联合方案能否在延长疾病控制时间的同时，使毒性、生活质量影响和经济负担保持可接受，是治疗决策中必须综合考量的因素。
此外，ADC治疗本身可能带来骨髓抑制、胃肠道反应、口腔黏膜炎、脱发以及备受关注的间质性肺病等风险；免疫治疗则可能引发免疫相关不良反应。两类药物联合应用，对不良反应的早期识别、分层处理和全程随访提出了更高要求。最后，后续治疗排序同样重要：如果一线即使用强效ADC，进展后应如何选择？是否可以换用另一靶点ADC？相同或相近载荷之间是否存在交叉耐药？这些问题仍需要更多前瞻性数据支持。
因此，ADC联合免疫治疗并不是简单的“药物叠加”，而意味着晚期乳腺癌治疗正从“单药突破”进入“联合优化”阶段。未来治疗的关键在于识别真正获益人群、建立疗效可持续性、实现毒性可管理性，并厘清后续治疗路径。
未来研究方向：从单药突破走向精准筛选、机制分层、合理序贯与全程管理并重
周力恒教授：新药突破仍是最重要的方向之一，但晚期乳腺癌的核心问题正在逐渐转向“如何把现有和即将到来的药物用得更精准、更连续”。随着免疫治疗、抗HER2 ADC、抗TROP2 ADC以及内分泌联合靶向治疗等策略不断丰富，临床难点已不再只是“有没有药可用”，而是如何选择、如何排序、何时转换，以及如何判断预后并管理耐受性。
患者筛选是其中非常关键的一环。免疫治疗中，PD-L1虽然是当前应用的重要指标，但并不能完全解释疗效差异；ADC治疗中，靶点表达也并非唯一决定因素。抗原表达水平及空间异质性、药物内吞效率、对载荷的敏感性、DNA损伤修复状态、肿瘤免疫微环境以及既往治疗暴露，都可能影响ADC疗效[1-2]。因此，未来可能需要建立多维度生物标志物体系，而不是依靠单一指标完成治疗决策。
药物耐药机制也需要系统性拆解。ADC耐药可能来自靶点表达下降，也可能与抗原内吞障碍、溶酶体加工异常、药物外排增强、载荷相关耐受以及肿瘤微环境屏障有关；免疫治疗耐药则可能与T细胞耗竭、抗原呈递缺失、免疫抑制细胞浸润以及转移器官微环境特征密切相关。只有更清楚地理解这些机制，后续克服耐药策略与联合治疗方案才会更具依据。
序贯治疗已成为ADC时代非常现实的临床问题：抗HER2 ADC治疗后是否应优先选择抗TROP2 ADC？既往使用以拓扑异构酶I抑制剂为载荷的ADC后，再使用相似载荷药物能否仍然有效？ADC治疗前移后，传统化疗、内分泌治疗和靶向治疗的地位如何变化？不同ADC之间又应如何重新排序？这些问题一旦逐步得到答案，临床才能从“药物越来越多、路径越来越复杂”的困境中走向更清晰的个体化路径。
在全程治疗中，转移部位与支持治疗对系统治疗连续性的影响同样不容忽视。骨是乳腺癌常见的远处转移部位，晚期乳腺癌患者骨转移发生比例较高，临床应持续重视规范化筛查。对于术后高危患者（如分期≥T3N1M0），可在随访中关注骨扫描或CT骨窗等评估；对于疑似复发患者，如出现肿瘤标志物异常升高或影像学进展，也应及时开展骨相关检查，排除骨转移可能。
骨转移一旦发生，可表现为病理性骨折，甚至脊髓压迫，并伴随骨放疗或骨手术等骨相关事件；这些情况会显著降低患者生活质量，也可能影响或中断ADC治疗与免疫治疗节奏。因此，对于存在骨转移的患者，骨保护的规范化治疗应纳入整体管理。既往乳腺癌骨转移患者头对头Ⅲ期研究显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗可降低首次骨相关事件发生风险18%，并降低后续多次骨相关事件风险23%[7]。这提示，骨保护剂应用并非单纯“辅助措施”，而是维持长期系统治疗顺利推进的重要基础。
骨微环境与免疫治疗反应之间的关系也越来越受到关注。2025年Cancer Cell一项研究提出，骨转移可通过破骨细胞来源的骨桥蛋白（OPN）在全身层面诱导免疫抑制状态，从而削弱骨外病灶对免疫检查点抑制剂的反应；靶向破骨细胞或OPN通路可能恢复免疫治疗敏感性[8]。这为RANKL/RANK通路抑制、骨微环境管理以及与TNBC分型中的免疫治疗协同提供了新的研究视角。需要强调的是，该方向目前仍处于基础与转化研究阶段，能否真正转化为明确临床获益，仍需前瞻性研究验证。
总体而言，未来晚期乳腺癌研究将从“单一药物突破”，走向“精准筛选、机制分层、合理序贯与全程管理”并重。真正改变临床实践的，不只是“更多新药可用”，而是能否为不同患者建立更清晰、更持续的个体化治疗路径。
[1] Davis AA, et al. Novel treatment approaches utilizing antibody-drug conjugates in breast cancer. npj Breast Cancer. 2025;11:42.
[2] Valle I, et al. Antibody-drug conjugates in breast cancer: mechanisms of resistance and future therapeutic perspectives. npj Breast Cancer. 2025;11:102.
[3] Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2026;394:354-366.
[4] Cortés J, et al. Sacituzumab Govitecan in Untreated, Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2025;393:1912-1925.
[5] Dent R, et al. Datopotamab deruxtecan in patients with untreated, advanced triple-negative breast cancer (TROPION-Breast02): a randomised, open-label, international, phase III trial. Ann Oncol. 2026.
[6] U.S. Food and Drug Administration. FDA approves datopotamab deruxtecan-dlnk for unresectable or metastatic triple-negative breast cancer. 2026.
[7] Stopeck AT, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28:5132-5139.
[8] Cheng JN, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025;43:1093-1107.e9.
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS
苏公网安备32059002004080号
