中山大学肿瘤防治中心张力、方文峰、杨云鹏、洪少东教授团队领衔的重磅原创研究结果——“Targeting TROP2 in drug-tolerant persister cells delays EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance in non-small cell lung cancer”全文正式发表于Cancer Cell（IF=44.5）。研究团队发现EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI后会产生DTP细胞，DTP细胞表面TROP2水平呈动态上调。机制研究证实，c-Myc作为TROP2的转录抑制因子，负向调控TROP2的表达。基于该靶点机制，研究进一步证实，奥希替尼联合芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）可有效抑制DTP细胞生成从而延缓耐药发生。该研究首次阐明TROP2 ADC联合EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者机制，为清除肿瘤残余病灶、破解EGFR-TKI靶向耐药提供了全新联合治疗策略，同时也进一步证明了芦康沙妥珠单抗作为EGFR-TKI重要联合疗法的差异化价值。这也是该团队依托芦康沙妥珠单抗研究发表的第五项国际顶级期刊成果，为从源头延缓 EGFR突变非小细胞肺癌靶向耐药，提供了创新治疗方案与系统的循证医学证据。
国家杰出医师（国家医学高层次人才）
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究” 项目首席科学家
国家卫健委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO免疫治疗专家委员会主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会、肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）理事
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会副主任委员
广东省特支计划杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才
广东省医学会《临床研究学分会》主任委员、广东省临床医学会《精准医学分会》主任委员
以第一或通讯作者在《NEJM》、《Lacent》、《JAMA》、《BMJ》、《Nature Review Clinical Oncology》、《Nature Medicine》、《柳叶刀-肿瘤学》、《柳叶刀-呼吸医学》、《JCO》、《Annals of Oncology》、《Cancer Cell》、《JAMA Oncology》等发表SCI论著300余篇。
“国家高层次人才项目青年人才”
“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
“广东省杰出青年医学人才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员代表作：NEJM，2025（通讯作者&第一作者）JAMA,2024（第一作者）； BMJ, 2025 (（通讯作者&第一作者)； Nature Medicine，2025 (最后通讯，2篇); Cancer Cell, 2023（最后通讯）; Signal Transduct Target Ther, 2023, 2024a, 2024b (最后通讯)。2023、2024和2025年连续入选全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”。
CSCO神经系统肿瘤专家委员会副主任委员/秘书长
CSCO免疫治疗专家委员会秘书长
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会常务委员
第一/通讯作者（含共同）论文发表于：Lancet, Lancet Oncology, Lancet Respiratory Medicine, Cancer Cell, STTT, Journal of Thoracic Oncology
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员
中国抗癌协会（CACA）非小细胞肺癌专委会委员
广东省保健协会免疫治疗分会副主任委员
广州抗癌协会肿瘤微环境专委会副主任委员
第四届“人民好医生-金山茶花计划”肺癌领域特聘专家
北京市希思科临床肿瘤学会研究基金会评审专家
《Lung Cancer》副编辑
中山大学青年拔尖科研人才、中山大学肿瘤防治中心临床医学科学家
根源解析：TROP2是DTP细胞介导EGFR-TKI耐药的核心靶点
EGFR-TKI作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线标准药物，虽可快速控制肿瘤，但获得性耐药严重制约患者长期生存。药物耐受性持久细胞（DTP 细胞）是耐药发生的核心源头，肿瘤在TKI压力下进入休眠，通过非遗传适应性改变存活并逐步演化成稳定耐药克隆。既往靶向胞内激酶的干预手段极易触发肿瘤代偿通路，疗效欠佳。
团队经多模型筛选发现，TROP2是DTP细胞特异性可逆上调的膜靶点，并阐明 MAPK/c-Myc 调控机制：EGFR-TKI抑制MAPK通路、降解c-Myc，解除其对TROP2编码基因的转录抑制，使DTP细胞膜高表达TROP2。TROP2可抑制细胞凋亡、维持休眠细胞存活，仅在药物耐受状态下特异性升高。
经研究证实TROP2是联合方案发挥协同作用的核心靶点，研究团队创新性提出“TKI诱导靶点、ADC清除休眠细胞”的联合策略，奥希替尼联用芦康沙妥珠单抗可精准清除DTP细胞、阻断复发。
多模型验证联合获益，临床布局全线推进
团队搭建细胞、类器官、动物、临床标本四重验证体系，证实奥希替尼联合芦康沙妥珠单抗具备显著协同抗肿瘤效果。
基于扎实的临床前数据，团队开展前瞻性 II 期临床，共入组67例未接受系统治疗的晚期EGFR突变患者，奥希替尼80mg每日口服，芦康沙妥珠单抗分3/4/5mg/kg每两周静脉给药。数据截止时最长随访21.7个月，全组客观缓解率73.1%，疾病控制率 97.0%，各队列中位 PFS 尚未成熟，生存数据优于奥希替尼单药历史数据，安全性整体可控，无新增未知不良反应，无治疗相关死亡。
为进一步确立联合疗法的一线治疗价值，一项全国多中心 III 期随机对照研究 OptiTROP-Lung07（NCT06670196）正在进行中，旨在头对头比较芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼与奥希替尼单药一线治疗局晚期或转移性EGFR突变NSCLC的疗效与安全性。与此同时，一项芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼或芦康沙妥珠单抗单药新辅助治疗EGFR突变可切除NSCLC的II期研究（NCT07329322）也已开展，正在探索该组合用于可切除 EGFR 突变肺癌围手术期的应用潜力。
科研里程碑，芦康沙妥珠单抗耐药数据突出
科研里程碑：构建扎实循证，系列成果持续发表
自2025年起，团队依托从基础机制揭秘、I/II期早期探索、III期价值验证的完整研发思路，接连在国际权威期刊发表芦康沙妥珠单抗系列突破性成果，实现“五登顶刊”的标志性学术里程碑：
1. 2025年4月《自然·医学》（Nature Medicine）：首次披露芦康沙妥珠单抗后线治疗经治晚期EGFR突变NSCLC的I/II期关键数据，初步证实该TROP2 ADC在后线耐药人群的突出抗肿瘤活性，为后续III期注册研究锚定研发方向。同时也是首次证实EGFR突变能够显著增强芦康沙妥珠单抗的细胞内吞作用，这是其在突变患者发挥卓越疗效的重要原因。
2. 2025年6月《英国医学杂志》（BMJ）：OptiTROP-Lung03随机对照研究全文上线，头对头证实相较于传统多西他赛化疗，芦康沙妥珠单抗显著提升客观缓解率（45% vs. 16%），中位PFS延长至6.9个月，死亡风险大幅下降70%；后续长期随访显示，芦康沙妥珠单抗中位OS提升至20个月，18个月OS率54.7%。依托该研究循证数据，芦康沙妥珠单抗于2025年3月获NMPA获批上市，成为中国原研、全球首个获批肺癌适应症的TROP2 ADC，且在同年纳入国家医保目录，2026年1月1日正式实施医保政策，药物可及性大幅提升。
3. 2025年8月《自然·医学》（Nature Medicine）：OptiTROP-Lung01研究正式发表，首次公布芦康沙妥珠单抗联合免疫抑制剂一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的II期数据，开创了在肺癌治疗中“ADC+IO”全新联合模式，拓展TROP2 ADC在驱动基因阴性NSCLC的应用边界。
4. 2025年10月《新英格兰医学杂志》（NEJM）：OptiTROP-Lung04全国多中心III期注册研究成果刊发，在EGFR-TKI耐药二线人群中，芦康沙妥珠单抗对比含铂双药化疗实现PFS与OS双终点显著获益，中位PFS 8.3个月vs. 4.3个月，中位OS尚未达到，死亡风险显著下降51%，实现了该药EGFR耐药治疗全线获益。
5. 2026年6月《癌症·细胞》（Cancer Cell）：从EGFR耐药机制阐明c-Myc调控DTP细胞，进而引起TROP2高表达，为奥希替尼+芦康沙妥珠单抗一线联合方案提供扎实的基础理论与早期临床循证双重支撑。
依托OptiTROP-Lung系列不同阶段的临床试验数据，芦康沙妥珠单抗完成了从后线补救、二线治疗再到一线联合的全程管理探索。未来，芦康沙妥珠单抗将继续基于在EGFR突变NSCLC领域已获批的适应症以及临床布局，通过对其联合疗法用于前线治疗、延缓耐药以及改善长期获益潜力的系统评估，持续推动EGFR突变NSCLC治疗方案的创新，为患者提供更多治疗选择。
1. Zhao S, Cheng Y, Wang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan in advanced non-small-cell lung cancer with or without EGFR mutations: phase 1/2 and phase 2 trials. Nat Med. 2025;31(6):1966-1975. doi:10.1038/s41591-025-03588-9. PMID: 40210967.
2. Fang W, Li X, Wang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan versus docetaxel for previously treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: multicentre, open label, randomised controlled trial (OptiTROP-Lung03). BMJ. 2025;389:e082538. doi:10.1136/bmj-2024-082538. PMID: 40473437.
3. Hong S, Wang Q, Cheng Y, et al. First-line sacituzumab tirumotecan with tagitanlimab in advanced non-small-cell lung cancer: a phase 2 trial (OptiTROP-Lung01). Nat Med. 2025;31(11):3654-3661. doi:10.1038/s41591-025-03883-5. PMID: 40830660.
4. Fang W, Wu L, Meng X, et al. Sacituzumab tirumotecan in EGFR-TKI–resistant, EGFR-mutated advanced NSCLC (OptiTROP-Lung04). N Engl J Med. 2026;394(2):131-142. doi:10.1056/NEJMoa2412891. PMID: 41124220.
5. Liao J, Yao W, Yu Y, et al. Targeting TROP2 in drug-tolerant persister cells delays EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance in non-small-cell lung cancer. Cancer Cell. 2026;43(6):1087-1104.e8. doi:10.1016/j.ccell.2026.05.009. PMID: 42314664.
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