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佐妥昔单抗临床给药的实用管理：日本爱知县癌症中心“Project VYLOY”真实世界经验

06月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

针对Claudin-18.2（CLDN18.2）靶点的首创单克隆抗体佐妥昔单抗的问世，为HER2阴性晚期胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的一线治疗带来了重要突破。然而，该药物在应用过程中伴随的特异性胃肠道毒性，如恶心、呕吐、以及潜在的低白蛋白血症，给常规临床实践带来了巨大的管理挑战。为了解决这些安全性难题并确保治疗的连续性，爱知县癌症中心医院启动了名为“Project VYLOY”的项目。该项目通过一支由医生、护士和药剂师组成的多学科团队的深度协作，旨在开发出一套标准化的佐妥昔单抗临床用药主动管理方案，优化这一创新药物在真实世界中的临床应用体验。本研究介绍了爱知县癌症中心医院在晚期胃癌患者中使用佐妥昔单抗的临床经验，重点探讨了该改良方案在常规临床实践中的安全性及管理有效性。

管理方案与干预策略

这是一项单中心观察性研究，纳入了接受佐妥昔单抗联合化疗（氟尿嘧啶-铂类双药化疗）治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃癌/胃食管交界处癌患者。佐妥昔单抗在每个化疗周期的第1天通过静脉输注给药（根据方案，每2或3周一次）。第1个周期的负荷剂量为800 mg/m²，后续剂量为600或400 mg/ m²（3周或2周为一个周期）。

在“Project VYLOY”项目下，医疗团队构建了一套涵盖药学准备、阶梯式输注、多重预处理以及即时抢救的综合管理体系。

精细化的阶梯式输注方案

根据处方剂量（表1），佐妥昔单抗用生理盐水复溶并稀释至总输注量为600或320 mL。为了缓解该药诱发的急性胃肠道反应，“Project VYLOY”项目严格执行逐步递增输注速率的方案。

初始周期的严密控制：在第1周期（负荷剂量800 mg/m²）中，输注从1级（Lv1）——相当于100 mg/m²/h开始，并维持60分钟。若患者未出现中度或重度症状，则每隔30分钟逐步提速：Lv2（200 mg/m²/h）、Lv3（300 mg/m²/h），最终达到Lv4（400mg/m²/h）。
后续周期的个体化调整：从第2周期开始，如果患者能够耐受前一个周期的最终输注速率且未出现≥2 级毒性反应，则以该速率开始输注。如果患者出现输注相关的不良事件，医生可酌情降低起始输注速率。

表1. 佐妥昔单抗的制备和给药

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恶心/呕吐与输注中断的管理

对于轻度（根据 CTCAE v5.0为1级）恶心/呕吐，输注继续进行，不中断；但要及时给予额外的止吐药（例如，静脉注射丙氯拉嗪或羟嗪）（图 1 ）。

对于中度至重度（≥2 级）恶心/呕吐，立即暂停输注，并给予补救性止吐药。一旦症状改善至≤1 级，则以Lv-1（比发生不良事件时的输注速度低一个级别）恢复输注。如果患者在不良事件发生时处于Lv1级别，则以Lv0（最低速率）恢复输注，Lv0 定义为Lv1输注速度的一半；但输注速度不得低于 Lv0（图1）。

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图1. 佐妥昔单抗的输注方案决策流程：（A）初始（第一个）周期；（B）后续周期（从第二个周期开始）。^a若未发生不良事件，1小时后增加输注速率；^b若出现轻度恶心或呕吐，立即给予止吐药并继续输注，不得中断；^c若出现≥2 级恶心或呕吐，暂停输注；^d症状改善后，以降低一级（Lv-1）的速率恢复输注； ^e若输注在Lv1时暂停，则以Lv0（最低速率）恢复输注； ^f患者从与上一个周期最终输注速率相同的速率（Lv）开始输注，并保持该速率1小时。

在佐妥昔单抗输注前，所有患者均接受了标准的止吐预处理方案，包括5-羟色胺（血清素）3型（5-HT3）受体拮抗剂（格拉司琼）、神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂（福奈妥匹坦）以及地塞米松。除了止吐药物外，所有患者在治疗过程中还接受了钾离子竞争性酸阻滞剂（沃诺拉赞）和瑞巴派特，以保护胃黏膜。对于在随后的周期中出现难治性恶心的患者，肿瘤医生会根据情况酌情使用奥氮平等其他药物。在输注期间，医护人员对患者的生命体征变化和症状进行了严密监测。护士在床边备好了抢救药物（如静脉注射甲氧氯普胺和苯海拉明），以便随时使用。

研究结果：真实世界的安全性与效能数据

研究共纳入24例患者，中位年龄67岁。8例（33%）患者曾接受过胃切除术（3例为远端胃切除术，3例为全胃切除术，2例为近端胃切除术）。14例（58%）患者接受了佐妥昔单抗一线治疗。共计进行了193个周期的佐妥昔单抗治疗。

在第1周期中，63%的患者经历了输注相关不良事件，主要表现为恶心（54%）和呕吐（25%），且大多数病例为1级。

输注时间和输注中断率的显著演变

研究数据显示，随着治疗周期的推进，患者的耐受程度和给药效率均有明显提升：

输注时长的优化：第1周期的中位总输注时长为215分钟（范围197~332分钟）。到了第2周期及之后，中位输注时长大幅缩短至131分钟。
中断率的下降：第1周期的输注中断率为25.0%，而后续周期的中断率显著降至10.9%。
中断时间的缩短：第1周期内发生中断的中位时间为给药后90分钟，中位中断时长为43分钟。在随后的周期中，输注中断的中位时间和中断持续时间分别下降至71分钟和28分钟。

胃部手术史对急性毒性的预测价值

研究深入分析了患者背景与输注相关不良事件（AE）的关系：

无胃切除史患者：在16例保留完整胃部的患者中，11例（69%）在第1周期出现了恶心和呕吐。
胃切除史患者：在8例接受过全胃或次全胃切除的患者中，仅2例（25%）出现上述症状。这一真实世界数据强有力地支持了“胃粘膜是介导急性胃肠道毒性的主要部位”这一理论。

低白蛋白血症与营养代谢

低白蛋白血症是本研究中一个意外且显著的发现：

发生率与严重程度：在一线治疗组（14例）中，57%的患者出现了2级低白蛋白血症，7%的患者出现了3级事件。
动态变化规律：血清白蛋白水平在几乎所有患者中均随疗程呈下降趋势。然而，当因其他原因暂时停药后，白蛋白水平往往能迅速回升，这提示该现象可能源于佐妥昔单抗诱发的蛋白质丢失性胃肠病。

延迟性副作用与后续周期风险

间歇期症状：在输注间隔期，最常见的延迟毒性包括恶心（39%）、食欲减退（26%）和疲劳（18%），其中13%的患者出现了2级及以上的厌食。
延迟发作风险：值得警惕的是，在第1周期未发生任何输注相关AE的9例患者中，有4例（44%）在第2或第3周期首次出现了副作用，这提示临床监护不能因首周期的顺利而放松。

讨论：多维度视角下的临床启示

本研究构建了目前针对CLDN18.2阳性晚期胃癌患者接受佐妥昔单抗治疗最全面的真实世界数据集。研究结果强调了主动安全性管理的决策性作用，特别是针对输注相关胃肠道毒性和低白蛋白血症，这些因素显著影响治疗的耐受性和连续性。

患者背景与胃肠道毒性的关联

研究观察到，输注相关的恶心呕吐深受患者背景因素影响，尤其是既往胃切除史。无胃切除史患者的发生率（69%）显著高于有手术史者(25%)，这一发现与SPOTLIGHT和GLOW试验的结果高度一致。这再次证实了胃是介导佐妥昔单抗胃肠道毒性的主要部位，强调了根据手术史制定个体化预防策略的必要性。

输注耐受性的显著改善与主动策略

本研究首次详细记录了佐妥昔单抗在真实世界中初始给药后耐受性的明确改善。输注中断率从第一个疗程的25%大幅降至后续疗程的10.9%，且中断时长明显缩短。这种改善虽然符合共识指南建议的止吐预处理和阶梯式提速策略，但本研究的独特之处在于极具前瞻性的管理方式：包括抢救药物的床边即时可用以及由患者发起的轻微症状早期报告。

后续周期中的副作用发作风险

值得关注的是，44%在首周期无症状的患者会在后续周期首次出现输注相关AE，这与SPOTLIGHT及GLOW试验中副作用随周期递减的趋势形成了鲜明对比。这种差异可能源于真实世界中累积性粘膜损伤导致的延迟性胃炎症，或止吐策略实施的差异性。因此，即使初始给药成功，持续的警惕监测和主动管理仍不可或缺。

低白蛋白血症及其管理

本研究观察到的2级以上低白蛋白血症发生率(57%)显著高于 SPOTLIGHT 和 GLOW 研究报告的16%~18%。近期真实世界内镜检查证据支持低白蛋白血症与胃肠道症状存在时间关联，提示药物诱导的胃炎和潜在的蛋白质丢失性胃肠病是白蛋白下降的关键原因。鉴于单纯营养干预可能不足，对于严重白蛋白耗竭的患者，应考虑暂时停止佐妥昔单抗治疗。

降低“时间毒性”的意义

本研究通过主动护理使中位输注时长和中断率均有所下降。减少频繁的中断对于降低患者的“时间毒性”至关重要，能显著改善整体治疗体验和患者生活质量。

结论

总之，这项研究的真实世界经验强调了有效管理佐妥昔单抗相关胃肠道毒性和低白蛋白血症的重要性，而这需要结合患者的既往病史和特定治疗周期的耐受模式。这种积极主动、以患者为中心的治疗方法有助于提高治疗依从性，并最大限度地发挥潜在的治疗效果。

参考文献

Narita Y, Mizuno T, Suda T, et al. Practical Management of Zolbetuximab Administration: The Project VYLOY Initiative. Cancers (Basel). 2025;17(12):1996.

审批编码：MAT-CN-VYL-2026-00084
实有效期至：2027年6月16日

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Eliance