近年来，乳腺癌诊疗格局正在经历深刻变化。从分子分型指导治疗，到靶向药物、免疫治疗和抗体药物偶联物（ADC）快速发展，乳腺癌治疗已逐步从传统经验治疗进入精准分层、动态决策和全程管理并重的新阶段。HR阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）三大主要亚型在生物学行为、复发风险、治疗敏感性和耐药机制方面存在显著差异，也由此形成了各具特点的治疗路径。基于此，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院樊英教授，围绕靶向治疗、免疫治疗及ADC快速发展背景下乳腺癌诊疗现状与未来趋势进行分享，并探讨精准治疗时代支持治疗、骨转移管理和患者长期获益维护的临床价值。
中国医学科学院肿瘤医院 内科乳腺病区主任
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国医药教育协会临床科研专业委员会副主任委员、秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
北京整合医学学会个案管理工作委员会主任委员
北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会青委会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
北京整合医学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会副主任委员
乳腺癌诊疗进入精准分型与全程管理并重的新阶段
乳腺癌已形成以HR阳性、HER2阳性和TNBC为基础的分型诊疗体系。不同亚型的治疗目标、核心药物和耐药问题并不相同，也决定了临床管理必须更加精细化。
HR阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，治疗基础仍是内分泌治疗。但随着疾病进入晚期或长期治疗阶段，内分泌耐药成为影响疗效的重要瓶颈。近年来，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改变了HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗格局，并逐渐向部分早期高危患者辅助治疗延伸。与此同时，PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、口服SERD、ER降解剂等策略不断出现，使HR阳性乳腺癌治疗从单纯阻断雌激素信号，进一步走向围绕耐药机制的多通路干预。CDK4/6抑制剂治疗后，如何基于ESR1突变、PI3K/AKT通路异常等分子特征进行后续治疗选择，已成为精准管理的重要问题[1,2]。
HER2阳性乳腺癌则经历了从曲妥珠单抗时代到双靶、TKI和ADC时代的跨越。抗HER2治疗显著改善患者预后，而以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代HER2 ADC，凭借高药物抗体比、可裂解连接子和旁观者效应等特点，在HER2阳性、HER2低表达甚至HER2超低表达人群中展现治疗潜力，使HER2表达连续谱成为新的临床分层思路[3,4]。
TNBC长期缺乏明确内分泌或HER2靶向治疗靶点，既往主要依赖化疗。近年来，免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂和TROP2 ADC等药物快速发展，使TNBC治疗逐步摆脱“无靶可打”的局限。对于部分PD-L1阳性晚期TNBC患者，免疫治疗联合化疗已改变一线治疗模式；对于携带BRCA突变的患者，PARP抑制剂提供了DNA损伤修复通路靶向治疗思路；TROP2 ADC则为经治TNBC患者提供了新的治疗选择[5,6]。
不同亚型治疗格局持续演进，精准决策成为核心
在HR阳性乳腺癌中，临床关注点已从“是否使用内分泌治疗”转向“如何延缓耐药、识别耐药机制并进行序贯治疗”。CDK4/6抑制剂广泛应用提升了一线治疗疗效，也带来后CDK4/6时代的治疗排序问题。ESR1突变、PI3K/AKT/mTOR通路激活、细胞周期通路重塑等均可能参与内分泌耐药。未来，ctDNA动态检测、分子分型和靶向药物组合策略，将推动HR阳性乳腺癌治疗更加精准化[1,2]。
HER2阳性乳腺癌的变化更多体现为治疗平台和治疗线数的重构。传统抗HER2单抗、双靶治疗、TKI和ADC共同构成多层次抗HER2治疗体系。尤其ADC的出现，使HER2靶向治疗不再局限于HER2强阳性人群，而是逐渐拓展至HER2低表达和HER2超低表达患者。HER2表达水平、既往抗HER2治疗暴露、脑转移状态、药物毒性谱和患者治疗目标，都将影响后续治疗选择[3,4]。
TNBC的关键变化在于治疗模式从化疗主导逐渐走向免疫联合、ADC突破和分子标志物驱动。免疫治疗在早期高危和晚期部分人群中已显示重要价值，但获益人群筛选仍是难点。PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤突变负荷、BRCA/HRD状态等指标均受到关注，但尚不足以完全解释免疫治疗获益差异。ADC治疗为TNBC提供了新的突破口，但不同ADC如何排序、如何联合免疫治疗、如何管理毒性，仍需更多临床证据[5,6]。总体而言，乳腺癌治疗正在从“亚型分层”进入“亚型+机制+病程”的多维决策阶段。未来不仅要判断某种药物是否有效，更要回答“谁最适合、何时使用、如何联合、后续如何序贯”。
ADC成为重塑乳腺癌治疗格局的关键平台
ADC兼具靶向递送和细胞毒杀伤优势，由单克隆抗体、连接子和细胞毒载荷组成，可通过抗体识别肿瘤相关抗原，将高效载荷递送至肿瘤细胞。随着连接子稳定性、载荷效能、药物抗体比和旁观者效应等设计不断优化，ADC已从“靶向化疗”逐渐发展为跨亚型、跨治疗线的重要治疗平台[3,4]。
在HER2靶向ADC方面，T-DXd等新一代ADC不仅在HER2阳性乳腺癌中显示强效抗肿瘤活性，也推动HER2低表达和HER2超低表达概念进入临床实践。HER2表达不再只是“阳性或阴性”的二元判断，而逐渐成为影响ADC治疗选择的连续变量。这一变化对病理检测、HER2判读一致性和治疗分层提出了更高要求。
在TROP2 ADC方面，TROP2作为多种乳腺癌亚型中广泛表达的靶点，为TNBC和HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌提供了新的治疗路径。相关综述指出，TROP2 ADC正在成为乳腺癌重要治疗策略之一，研究重点包括疗效提升、毒性管理、联合治疗和生物标志物探索[5,6]。更值得关注的是，ADC正在从晚期后线治疗向更早治疗阶段前移。围绕新辅助、辅助和后新辅助治疗的研究不断增多，未来ADC可能不再只是多线治疗后的选择，而是进入高危早期患者、残余病灶患者甚至特定分子分型患者的早期强化治疗路径。与此同时，ADC快速发展也带来新的临床问题：不同ADC如何排序？HER2 ADC后能否使用TROP2 ADC？相同载荷或不同载荷ADC之间是否存在交叉耐药？ADC前移后，晚期后线治疗如何重新布局？这些都将成为未来乳腺癌精准治疗的重要课题。
免疫治疗与靶向治疗融合，推动联合策略持续探索
免疫治疗在乳腺癌中的价值最早主要体现在TNBC领域。TNBC免疫原性相对较强，部分患者可从免疫检查点抑制剂联合化疗中获益。随着研究深入，免疫治疗不再只是单独讨论PD-1/PD-L1抑制剂，而是越来越多地与ADC、靶向治疗、放疗及肿瘤微环境调控联系起来。
ADC与免疫治疗联合具有较强理论基础。ADC释放的细胞毒载荷可诱导肿瘤细胞死亡，部分过程可能伴随免疫原性细胞死亡、抗原释放和T细胞浸润增加；同时，ADC也可能通过改变肿瘤微环境，使免疫治疗更容易发挥作用。在临床研究层面，SG联合帕博利珠单抗、Dato-DXd联合度伐利尤单抗等策略，均体现了ADC与免疫治疗融合的探索方向。对于TNBC患者，这类联合有望进一步提升缓解率和延长疾病控制时间，但也必须关注毒性叠加、获益人群筛选和治疗成本等现实问题。
免疫治疗与靶向治疗融合的另一层含义，是治疗不再只针对肿瘤细胞本身，也需要关注肿瘤微环境、宿主免疫状态和远处转移生态。乳腺癌不同转移部位具有不同微环境特征，骨、肝、肺、脑等部位可能对系统治疗产生不同影响。未来，围绕肿瘤细胞、免疫细胞、骨微环境和循环因子的综合研究，可能进一步拓展乳腺癌精准治疗边界。
精准治疗时代，支持治疗价值需要重新定位
在靶向、免疫和ADC快速发展的背景下，支持治疗的价值也需要被重新认识。支持治疗不应只是出现问题后的补救，而应是保障患者长期完成系统治疗、维持生活质量、降低并发症风险和提升治疗连续性的重要组成部分。
在早期或长期治疗阶段，骨健康管理是支持治疗的重要内容。对于接受芳香化酶抑制剂、卵巢功能抑制联合AI、长期内分泌治疗，以及伴随治疗相关骨量下降风险的患者，应重视骨密度监测、骨折风险评估、钙和维生素D管理、生活方式干预及必要的骨保护药物。
对于已发生骨转移或存在骨相关事件风险的晚期乳腺癌患者，骨保护治疗更是全程管理的重要组成。乳腺癌骨转移可导致病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗或骨手术等骨相关事件，不仅影响生活质量，也可能打断系统治疗节奏。既往乳腺癌骨转移患者头对头Ⅲ期研究显示，相较唑来膦酸，地舒单抗可使首次SRE发生风险降低18%，并使首次及后续多次SRE风险降低23%[7]。三项Ⅲ期研究整合分析也显示，地舒单抗较唑来膦酸可将首次SRE中位时间推迟8.21个月，并使首次SRE风险降低17%[8]。
从机制层面看，地舒单抗通过抑制RANKL/RANK通路，减少破骨细胞活化，干预骨转移相关骨破坏过程。进一步而言，骨微环境与免疫治疗反应之间的关系也正在受到关注。2025年发表于Cancer Cell的研究提示，骨转移可通过破骨细胞来源的骨桥蛋白（OPN）在全身层面诱导免疫抑制状态，从而削弱骨外病灶对免疫检查点抑制剂的反应；靶向破骨细胞或OPN通路可能恢复免疫治疗敏感性[9]。这一方向目前仍以基础和转化研究为主，临床获益仍需更多前瞻性研究验证。
因此，精准治疗时代的支持治疗不应被视为抗肿瘤治疗之外的“辅助项”，而应成为全程管理的重要组成。靶向、免疫、ADC解决的是控瘤问题，骨保护、症状管理、毒性管理和心理支持则保障患者能够持续、稳定、有质量地接受治疗。二者共同服务于患者长期获益。
未来乳腺癌精准诊疗仍面临多重挑战
尽管乳腺癌治疗已取得显著进展，但精准诊疗仍面临诸多挑战。首先是耐药机制复杂。HR阳性乳腺癌可出现ESR1突变、RB1缺失、PI3K/AKT/mTOR通路激活等耐药机制；HER2阳性乳腺癌可能通过HER2信号旁路、受体下调、下游通路激活等方式逃逸治疗；TNBC则存在免疫微环境改变、DNA损伤修复异常、BRCA回复突变等多种耐药模式。单一药物或单一标志物往往难以完整解释疾病演变。
其次，生物标志物仍不充分。ADC时代尤其如此。HER2低表达、HER2超低表达、TROP2表达水平、载荷敏感性、耐药机制、既往治疗暴露等均可能影响疗效，但目前尚缺乏足够成熟的标志物体系来指导所有ADC选择和排序。免疫治疗同样面临类似问题，PD-L1并不能完全解释疗效差异，未来仍需整合肿瘤免疫微环境、TILs、ctDNA、基因组特征和转移部位等因素。
总体而言，靶向治疗、免疫治疗和ADC的发展正在不断拓宽乳腺癌治疗边界；与此同时，支持治疗、骨健康管理和医学人文也在重新定义“获益”的内涵。未来乳腺癌精准诊疗的目标，不仅是让患者活得更久，也要让患者在更长病程中维持功能、尊严和生活质量。规范、精准、协同和全程管理，将共同构成乳腺癌诊疗发展的核心方向。
[1] Cetin B, et al. Beyond CDK4/6 Inhibition: Current Strategies in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. 2026.
[2] Giugliano F, et al. Overcoming Resistance to CDK4/6 inhibitors in Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer: Innovative Combinations and Emerging Strategies. Cancer Treatment Reviews. 2025.
[3] Newman AB, et al. Antibody-drug conjugates in breast cancer: Progress and future directions. 2026.
[4] Alkassis S, Glaspy JA, Bardia A. Revolutionizing breast cancer treatment: the promise of antibody-drug conjugates. Clin Adv Hematol Oncol. 2025;23(5):290-299.
[5] Li T, et al. Trop2-Based Antibody–Drug Conjugates: Emerging Strategy and Progress in Triple-Negative Breast Cancer Therapy. Current Oncology. 2026.
[6] Eroles P, Dawid de Vera MT, Lago V. TROP2-targeting antibody–drug conjugates in breast cancer and ovarian carcinoma: therapeutic advances and resistance mechanisms. Cancer Drug Resistance. 2026;9:6.
[7] Stopeck AT, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28:5132–5139.
[8] Lipton A, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: combined analysis of three pivotal phase III trials. Eur J Cancer. 2012;48:3082–3092.
[9] Cheng JN, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025;43:1093–1107.e9.
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