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Checkmate 227双免疫联合方案攻克 KEAP1/STK11 突变难治人群

06月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案，显著改善了患者的生存获益。然而，临床实践显示，仍有相当比例的患者对免疫单药治疗表现为原发性耐药或疗效不佳。深入探究其分子生物学机制发现，肿瘤抑制基因 KEAP1 和 STK11 的功能缺失性突变是导致免疫耐药及预后不良的关键独立危险因素。

多项回顾性研究及大规模基因组分析指出，KEAP1 和 STK11 突变难以从 PD-1/PD-L1 单药治疗中获益，反而表现为较短的总生存期（OS）。因此，如何针对携带 KEAP1/STK11 突变的难治性患者制定有效的治疗策略，是当前肺癌免疫治疗领域亟待解决的临床难题。

机制解析：单药免疫±化疗受限与免疫抑制微环境的形成

KEAP1 和 STK11 基因突变通过重塑肿瘤免疫微环境（TME），导致了“免疫冷肿瘤”表型的形成，从而限制了 PD-1/PD-L1抑制剂±化疗的疗效。

KEAP1 突变：NRF2 通路激活与代谢重塑

KEAP1 是 NRF2 的负调控因子。KEAP1 功能缺失会导致 NRF2 持续激活并核转位，启动抗氧化及代谢相关基因的转录¹。这一过程伴随着抑制性细胞因子（如 IL-6、CXCL1）的分泌增加，促进了髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集与扩增。MDSCs 具有强效的免疫抑制功能，可直接抑制 T 细胞活性。有文献证实，KEAP1 突变型肿瘤中 CD8+ T 细胞和树突状细胞（DC）密度显著降低，是免疫检查点抑制剂耐药的关键因素²。

STK11 突变：T 细胞浸润受阻与 Treg 聚集

STK11是重要的肿瘤抑制基因。在生理状态下，STK11 通过磷酸化激活 AMPK，进而调控 STING 通路。当 STK11 发生功能缺失突变时，AMPK 磷酸化减少，导致 STING 通路及下游 I 型干扰素（IFN-I）分泌受抑。IFN-I 的减少直接削弱了 CD8+ T 细胞的招募、增殖及浸润能力3。此外，STK11 突变还会诱导调节性 T 细胞（Treg）及肿瘤相关中性粒细胞在微环境中的聚集，进一步抑制抗肿瘤免疫应答。由于缺乏足够的效应 T 细胞浸润，且存在大量抑制性细胞，仅阻断 PD-1 通路难以逆转这种深度的免疫抑制状态³。

临床实证：双免疫联合方案的生存获益数据

鉴于 KEAP1/STK11 突变导致的 T 细胞启动受限及抑制性微环境，单纯解除效应阶段的免疫刹车（PD-1/PD-L1 抑制剂）往往无效。而 CTLA-4 抑制剂（如伊匹木单抗）主要作用于淋巴结内的 T 细胞启动阶段，可促进 T 细胞克隆扩增，并具有清除 Treg 细胞的潜力；PD-1 抑制剂（如纳武利尤单抗）则在肿瘤微环境中恢复效应 T 细胞的功能。二者联合使用（NIVO+IPI），在机制上实现了对免疫应答“启动”与“效应”阶段的双重覆盖。

大型 III 期随机对照临床研究 CheckMate 227 证实了这一联合策略在 KEAP1/STK11 突变亚组中的显著疗效。

CheckMate 227研究数据显示，在 KEAP1 突变患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）组的中位总生存期（mOS）达到 24.4 个月，显著优于单纯化疗组的 8.9 个月。风险比（HR）低至 0.31（95% CI: 0.14-0.70），意味着双免疫联合治疗将死亡风险降低了 69%。更具临床意义的是，双免组的 4 年 OS 率高达 44%，而化疗组为 0%⁴。这一结果表明，双免疫联合方案为此类预后极差的患者提供长期生存的机会。

在 STK11 突变亚组中，长期随访中观察到了明显的生存曲线分离。双免组的 4 年 OS 率为 19%，显著高于化疗组的 5%（HR=0.78, 95% CI: 0.48-1.27）^4,5。这提示部分 STK11 突变患者能够通过双免疫治疗获得持久的生存获益。

总结

综合机制研究与临床数据，KEAP1 和 STK11 突变通过多种途径诱导了免疫抑制微环境，是导致 NSCLC 患者对免疫单药±化疗耐药的重要分子基础。CheckMate 227 研究结果表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗方案均能改善 KEAP1/STK11 突变患者的预后。

特别是在 KEAP1 突变人群中，双免疫联合治疗展现出了大幅度的生存获益优势。对于临床上检测出 KEAP1 或 STK11 功能性失活突变的晚期 NSCLC 患者，采用含 CTLA-4 抑制剂的双免疫联合方案，是目前克服免疫耐药、改善长期生存的更优治疗选择。临床医师在制定治疗决策前，应重视 NGS 基因检测在识别此类难治性突变中的作用，以实现精准的个体化免疫治疗。

参考文献

1.       Nature. 2014;511(7511):543-550
2.       J Immunother Cancer. 2025 Aug 5;13(8):e012288.
3.       Xu K, et al. BMC Cancer. 2024;24(1):491.
4.       Ramalingam S, et al. 2021 ESMO IO. Abstract 4O.
5.       Paz-Ares LG, et al. J Thorac Oncol. 2022:18:204-222.

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