激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2−）乳腺癌是乳腺癌中最常见的分子亚型。随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为晚期一线治疗基石，如何在一线阶段进一步延长获益、延缓耐药，并为后续治疗保留更多空间，成为临床持续关注的问题。围绕细胞周期通路进行更深层次干预，特别是进一步覆盖CDK2介导的旁路激活，正在为HR+/HER2−晚期乳腺癌治疗优化提供新的思路。
2025年ESMO大会上，由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士汇报的LBA25研究——CULMINATE-2重磅公布。作为全球首个口服CDK2/4/6抑制剂联合内分泌治疗用于HR+/HER2−晚期乳腺癌一线治疗并取得阳性结果的III期研究，CULMINATE-2显示，库莫西利联合氟维司群显著改善PFS，并在内脏转移、肝转移等亚组中显示获益趋势。时隔数月，随着ASCO等国际会议上库莫西利相关研究持续更新，CDK2/4/6抑制策略在不同治疗阶段中的应用价值也进一步受到关注。围绕CULMINATE-2研究的机制基础、临床价值及其对未来一线治疗格局的启示，【肿瘤资讯】特邀湖南省肿瘤医院欧阳取长教授与浙江省肿瘤医院王晓稼教授展开深度解读。
一线治疗进入“深控”阶段：
从标准联合到耐药前移
欧阳取长教授：HR+/HER2−晚期乳腺癌的一线治疗已经从单纯内分泌治疗进入CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗时代，这是过去十年最重要的进展之一。多个关键研究证明，该策略能够显著延长PFS，并在部分研究中带来OS获益，因此已成为多数患者的一线治疗基础。
但在真实临床中，并非所有患者都能获得充分、持久的获益。一部分患者在治疗早期即发生进展，表现为原发耐药或早期耐药；也有一部分患者初始治疗有效，但随着治疗时间延长逐渐出现获得性耐药。这提示我们，HR+/HER2−乳腺癌并不是单一生物学疾病。肿瘤细胞可以通过雌激素受体通路改变、PI3K/AKT/mTOR通路激活、RB通路异常以及细胞周期旁路激活等多种方式逃逸治疗。
因此，后CDK4/6i时代的核心问题并不是否定CDK4/6抑制剂的价值，而是在既有标准基础上进一步提高一线治疗的深度和持久性。临床尤其需要关注高危人群、内脏转移人群、肝转移人群以及既往内分泌治疗敏感性不足的患者。一方面，我们需要机制上能够覆盖或延缓耐药旁路的新药物；另一方面，也需要能够帮助临床识别“哪些患者需要更强一线方案、哪些患者可以维持现有策略”的生物标志物和分层逻辑。
从CDK4/6i到CDK2/4/6i：
提前覆盖细胞周期逃逸
王晓稼教授：从机制上讲，HR+/HER2−乳腺癌高度依赖雌激素受体信号和细胞周期调控。传统CDK4/6抑制剂主要阻断Cyclin D-CDK4/6-RB-E2F轴，抑制肿瘤细胞从G1期进入S期。但肿瘤细胞具有较强适应能力，当CDK4/6被抑制后，部分肿瘤可能通过Cyclin E-CDK2轴重新推动RB磷酸化和S期进入，从而形成原发或获得性耐药。
已有机制研究和相关综述提示，Cyclin E1高表达、CCNE1扩增、CDK2活化、CDK6上调以及RB通路异常等，均可能参与CDK4/6抑制剂耐药。尤其是CDK2/Cyclin E轴，可以被理解为细胞周期通路中的“旁路发动机”：当CDK4/6通路被抑制后，如果CDK2轴被激活，肿瘤仍可能继续推进细胞周期。
图1. 库莫西利作用机制示意图库莫西利的特点在于同时作用于CDK2/4/6，并且对CDK4和CDK2具有较强抑制作用。因此，它在一线治疗中的理论价值，不只是抑制经典CDK4/6通路，也在治疗前线提前覆盖CDK2介导的细胞周期逃逸，进而可能延缓耐药发生，增强内分泌联合治疗的深度和持久性。
严格一线、双盲对照：
CULMINATE-2回应临床关键问题
欧阳取长教授：CULMINATE-2是一项随机、双盲、III期研究，这一点非常关键。研究纳入HR+/HER2−晚期乳腺癌患者，要求既往未接受CDK4/6抑制剂，也未接受晚期系统治疗，因此直接瞄准临床一线治疗场景。研究采用2:1随机分配，比较库莫西利180 mg每日一次联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群，主要终点为研究者评估PFS，同时设置IRC评估PFS等关键次要终点。
图2. CULMINATE-2研究设计这一设计有几个值得关注的特点。第一，研究选择了严格的一线人群，减少既往治疗对疗效判断的干扰，更能回答“该方案能否作为一线新选择”的问题。第二，双盲、安慰剂对照设计能够最大程度降低评估偏倚。第三，分层因素包括内脏转移、绝经状态和既往内分泌治疗，说明研究设计时已经关注真实临床中影响治疗决策和预后的关键因素。第四，研究允许仅骨转移患者入组，同时按RECIST v1.1进行肿瘤评估，使研究既具有可比性，也保留了一定临床代表性。
从结果看，中期分析已达到主要终点。这说明研究不仅证明了统计学显著性，也对当前一线治疗中“如何进一步延长疾病控制时间、如何覆盖高危患者、如何在机制上延缓耐药”等问题给出了有价值的临床证据。
PFS显著获益，高危亚组释放积极信号
王晓稼教授：CULMINATE-2的研究结果首先说明，在既往未接受CDK抑制剂和晚期系统治疗的HR+/HER2−晚期乳腺癌中，库莫西利联合氟维司群较氟维司群对照能够显著延长PFS。研究者评估显示，库莫西利联合氟维司群组中位PFS尚未达到，对照组为20.2个月，HR为0.56；IRC评估同样显示显著获益，HR为0.40。两套评估体系方向一致，也增强了结果的可信度。
亚组结果同样具有临床启示。内脏转移和肝转移患者通常预后更差，也是临床一线治疗中特别关注的人群。研究显示，内脏转移亚组HR为0.57，肝转移亚组HR为0.42，提示这些高危人群也可能从库莫西利联合氟维司群中获益。尽管亚组样本量有限，不能过度外推，但这一结果提示未来研究可以更系统地关注内脏转移、肝转移、内分泌敏感性不足以及细胞周期异常人群。
因此，一线治疗选择正在从“所有患者采用同一种联合策略”走向更精细的风险分层。对于肿瘤负荷较高、有内脏转移尤其肝转移、或临床担心早期耐药的患者，可能更需要作用更强、机制覆盖更广的方案；而对于低风险、疾病进展缓慢的患者，仍需在疗效、毒性、生活质量和治疗成本之间进行平衡。CULMINATE-2为一线强化细胞周期抑制提供了新的证据基础。
肿瘤缓解与长期管理并重：
疗效信号之外，更要看能否持续用药
王晓稼教授：除PFS之外，ORR和DoR改善同样值得关注。研究显示，库莫西利联合氟维司群组确认ORR为59.3%，对照组为42.3%；中位DoR尚未达到，而对照组为16.7个月。这提示该方案不仅能够延缓进展，也可能提高肿瘤缩小概率和缓解持久性。对于肿瘤负荷较高、需要更快控制疾病的患者而言，ORR和DoR同样具有重要临床意义。
欧阳取长教授：HR+/HER2−晚期乳腺癌一线治疗通常是长期治疗，因此安全性和疗效同样重要。临床医生在选择方案时，不仅看PFS或ORR，也会关注不良反应是否可预测、可监测、可处理，是否会导致频繁停药，是否显著影响患者生活质量和依从性。
从CULMINATE-2数据看，库莫西利联合氟维司群的不良反应谱总体符合细胞周期抑制剂和既往库莫西利研究的认识。值得关注的是，治疗相关停药率为3.5%，提示多数不良反应可以通过支持治疗和剂量管理得到处理。研究中≥3级中性粒细胞减少发生率为20.3%，相对可控。对于长期治疗而言，这一点很重要，因为真正影响患者获益的不仅是药物是否有效，还包括患者能否持续、规律地接受治疗。
整体来看，库莫西利联合氟维司群的安全性具有可管理性。未来若能在真实世界中进一步验证剂量调整策略、患者报告结局和长期生活质量，将更有助于判断这一方案在临床长期管理中的实际价值。
从“一线强化”到“耐药前移”：
后CDK4/6i时代的研究启示
欧阳取长教授：随着CDK4/6抑制剂逐步进入早期辅助治疗，未来晚期一线治疗的患者构成会更加复杂。部分患者在复发前可能已接受辅助CDK4/6抑制剂，另一些患者虽然未在早期用药，但在晚期一线治疗中也可能存在原发或早期耐药。这些患者背后可能存在相似的细胞周期逃逸机制，因此需要提前布局“CDK4/6i后”以及“早期耐药风险”人群的治疗策略。
本次ASCO公布的TQB3616-II-04研究将库莫西利联合氟维司群用于既往CDK4/6i治疗后进展的人群中进行探索。结果显示，确认ORR为32.4%，DCR为88.2%，CBR为82.4%，10个月PFS率为61.8%，且中位PFS尚未达到。对于既往CDK4/6i后进展、治疗选择相对有限的人群，这样的信号具有启发意义。
王晓稼教授：从机制角度看，TQB3616-II-04研究提示，既往CDK4/6i后进展并不意味着细胞周期通路不再重要。相反，进展可能代表肿瘤通过CDK2/Cyclin E、CDK6上调或其他旁路重新激活细胞周期。库莫西利在这一场景中仍观察到客观缓解和临床获益，说明继续围绕细胞周期通路进行更精准、更广谱的抑制，是合理方向。
对未来一线研究设计而言，重要启示是把“耐药前移”纳入思考。随着CDK4/6i在早期应用增多，晚期一线不再总是完全未经细胞周期药物暴露的人群。未来研究可能需要分层纳入CDK4/6i初治患者、辅助CDK4/6i后较长间隔复发患者、辅助CDK4/6i后短间隔复发患者，以及具有CDK2/Cyclin E轴激活特征的患者。只有这样，才能更精准地定义库莫西利这类CDK2/4/6抑制剂的最佳位置。
总体而言，CULMINATE-2研究的价值不只在于为HR+/HER2−晚期乳腺癌一线治疗提供了一个新的阳性III期证据，更在于将治疗思路从“标准联合”推进至“机制强化”和“耐药前移”。在后CDK4/6i时代，如何基于既往治疗史、复发间隔、疾病负荷及细胞周期相关标志物进行精准分层，将成为未来HR+/HER2−乳腺癌全程管理的重要方向。
专家简历
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，二级主任医师，医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国医药卫生事业发展基金会乳腺肿瘤学组副组长
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
《中华肿瘤杂志》通讯编委
Journal of Clinical Oncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编
浙江省肿瘤医院院乳腺内科首任与/前任科主任（2012-2023）
中国科学院杭州医学所附属肿瘤医院主任医师（二级）、教授
浙江省免疫学会副理事长、肿瘤免疫与生物治疗前任主任委员
浙江省转化医学学会副会长、精准医学分会前任会长
浙江长三角生物医药研究发展中心副理事长
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心原副主任/乳腺癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国民族卫生协会卫生健康技术专家委员会副主委兼乳腺推广组组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员
1. Song E, Yin Y, Zhao J, et al. Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2− Advanced Breast Cancer: A Phase 3 Trial (CULMINATE-2). Presented at ESMO Congress 2025; Berlin, Germany.
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