激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2−）乳腺癌治疗已全面进入CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）时代。随着CDK4/6i联合内分泌治疗不断前移并成为重要治疗基石，临床获益被显著延长的同时，新的问题也随之浮现：当患者在CDK4/6i治疗后发生进展，后续治疗是否只能转向其他通路靶向治疗或化疗？细胞周期通路本身是否仍存在“再靶向”的可能？如何在精准分层基础上延续有效控制、延缓化疗介入，并探索新的耐药后接续策略，已成为后CDK4/6i 时代HR+/HER2−晚期乳腺癌治疗的重要命题。
本次美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的TQB3616-II-04研究，探索了口服CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合氟维司群，用于既往CDK4/6i联合内分泌治疗后进展的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者。围绕该研究的机制基础、入组人群特征、疗效与安全性信号，以及“后CDK4/6i时代”治疗路径的重构，【肿瘤资讯】特邀湖南省肿瘤医院欧阳取长教授与浙江省肿瘤医院胡海教授展开深度解读。
从“是否使用”到“如何接续”：
CDK4/6i后治疗进入精细分层阶段
欧阳取长教授：过去几年，CDK4/6i联合内分泌治疗显著改变了HR+/HER2−晚期乳腺癌一线治疗格局，也正在向早期辅助治疗延伸。正因前线获益越来越充分，临床真正需要面对的问题，已经从“是否使用CDK4/6i”转向“CDK4/6i后如何更精准地接续治疗”。这是HR+/HER2−乳腺癌治疗路径重构的重要起点。
在中国真实临床中，CDK4/6i后进展患者不能被简单归为同一种“耐药人群”。一部分患者既往CDK4/6i联合内分泌治疗获益时间较长，进展相对缓慢，且无内脏危象，提示肿瘤可能仍保留一定内分泌敏感性；另一部分患者短期内进展，伴随内脏转移快速增加、肿瘤负荷较高或症状明显，则可能存在原发耐药或多通路耐药，治疗目标也更强调快速控制疾病。
因此，当前需要解决的并不是单纯回答“二线选什么药”，而是建立一套更清晰、可操作的分层逻辑。首先，应判断患者是否仍适合以内分泌治疗为基础的联合策略；其次，尽可能通过组织或ctDNA检测识别ESR1、PIK3CA、AKT1、PTEN、mTOR通路以及BRCA等可干预改变；同时，也要正视相当一部分患者存在检测不可及、检测阴性或未发现明确可靶向改变的现实。对于这部分患者，如何在避免过早进入化疗的同时提供有效且可长期管理的方案，是临床尤为迫切的问题。
从CDK4/6i到CDK2/4/6i：
细胞周期旁路激活带来机制突破
胡海教授：HR+/HER2−乳腺癌的生物学基础可以概括为两条主线：一条是ER信号驱动，另一条是细胞周期推进。CDK4/6i的关键作用，是阻断Cyclin D-CDK4/6-RB-E2F轴，使肿瘤细胞停留在G1期，无法顺利进入S期。然而，肿瘤细胞具有较强可塑性，在持续治疗压力下，仍可能通过旁路重新启动细胞周期。
其中，Cyclin E-CDK2轴是近年来被反复关注的重要逃逸通路。可以把CDK4/6理解为细胞周期早期的“闸门”，而CDK2更接近G1/S转换后段的“推进器”。当Cyclin E表达升高、CCNE1扩增、CDK2活性增强或RB通路功能发生改变时，即便CDK4/6受到抑制，细胞仍可能借助CDK2相关通路完成RB磷酸化并推进S期进入，从而表现为CDK4/6i耐药。
这正是CDK2/4/6抑制值得探索的理论基础。它并不是简单将CDK4/6i“换一个名字”，而是试图同时压制CDK4/6依赖和CDK2介导的补偿性细胞周期再激活。尤其是在CDK4/6i治疗后进展、但尚未完全丧失内分泌治疗基础的患者中，如果能够在氟维司群等内分泌治疗基础上加入兼具CDK2和CDK4抑制活性的药物，理论上可能更贴近耐药生物学。
当然，机制合理并不等于临床必然成功。后续仍需通过随机对照研究和转化研究进一步回答关键问题：哪些患者真正依赖CDK2通路？CCNE1扩增、Cyclin E蛋白表达、p-CDK2、RB状态以及既往CDK4/6i获益时间等指标，能否帮助筛选获益人群？这些问题将决定CDK2/4/6抑制策略从“具有前景”走向“精准使用”的速度。
直面高负荷真实人群：
TQB3616-II-04研究回应CDK4/6i后临床痛点
欧阳取长教授：TQB3616-II-04研究聚焦既往CDK4/6i联合内分泌治疗后进展的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者。该研究的一个重要特点，是入组人群并不“轻”。研究中，71.4%的患者存在内脏转移，肝转移和肺转移比例均较高，另有37.1%的患者既往接受过晚期化疗。这些特征提示，研究并非只选择内分泌敏感、低负荷、预后较好的患者，而是纳入了临床中真正棘手的一类人群。
表1. TQB3616-II-04研究入组患者基线特征（N=35）
对于这类患者，治疗挑战主要体现在三个方面。第一，既往CDK4/6i暴露后，单纯更换内分泌治疗的获益通常有限；第二，内脏转移比例高意味着临床对缓解率和起效速度有更高要求，不能只追求疾病稳定；第三，既往化疗暴露提示部分患者可能已经跨过单纯内分泌治疗阶段，后续治疗的耐受性和生活质量同样需要纳入考量。
从研究设计看，TQB3616-II-04作为前瞻性、多中心、单臂II期研究，适合在明确机制假设基础上观察疗效信号。研究要求患者存在可测量病灶，并将确认ORR作为主要评价维度之一，这一点具有现实意义。因为在内脏转移比例较高的CDK4/6i后人群中，肿瘤缩小本身即具有临床价值。
当然，单臂研究不能替代随机对照研究，但它可以回答一个非常现实的问题：在CDK4/6i后且疾病负荷不低的患者中，继续以内分泌治疗为基础、联合新的细胞周期机制药物，是否仍然具有足够抗肿瘤活性。初步结果提示，这一方向非常值得进一步推进。
PAM通路阴性或检测不可及：
回到临床分层，探索非PAM依赖策略
胡海教授：后CDK4/6i治疗越来越强调分子分层，这是正确方向。对于存在PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN改变、ESR1突变或胚系BRCA1/2突变等情况的患者，临床可以依据证据选择相应的内分泌联合靶向治疗、口服SERD或PARP抑制剂等策略。但真实世界并不总是理想状态：有些患者没有足够组织样本，有些患者难以负担反复检测，也有不少患者即便完成检测，仍未发现明确可操作靶点。
对于PAM通路未见明确可靶向改变或检测不可及的患者，治疗决策仍需回到临床本身。若患者出现内脏危象、症状进展迅速或肿瘤负荷快速上升，化疗或其他更快起效的系统治疗仍然必要；若患者进展相对缓慢、体能状态较好、既往CDK4/6i获益时间较长，则提示肿瘤可能仍保留一定内分泌依赖性，此时继续以内分泌治疗为基础、联合新的靶向机制，是可以认真考虑的策略。
CDK2/4/6i抑制的潜在价值，正在于它并不完全依赖PAM通路阳性筛选，而是围绕细胞周期旁路这一更普遍的耐药问题进行干预。对于PAM通路阴性或检测不可及、但临床上又不希望过早进入化疗的患者，库莫西利联合氟维司群这类方案提供了新的研究思路。其合理性来自“CDK4/6i后细胞周期再激活”的机制，而不是单纯依赖某一个分子突变。
疗效与安全性初现信号：
兼顾肿瘤缩小、疾病控制与长期管理
欧阳取长教授：从本次公布的初步结果看，首先值得关注的是确认ORR达到32.4%。在CDK4/6i后进展、内脏转移比例较高、部分患者既往接受过化疗的背景下，约三分之一患者获得客观缓解，提示该方案不只是延缓进展，也可能带来可见的肿瘤缩小。对于存在内脏病灶或症状压力的患者，ORR本身就是很有价值的临床信号。
其次，DCR达到88.2%、CBR达到82.4%，提示多数患者能够获得疾病控制或临床获益。中位TTR为3.7个月，符合内分泌联合靶向治疗逐步起效的特点。更值得继续随访的是，中位PFS和中位DOR尚未达到，10个月PFS率为61.8%，提示疗效持续性可能较好。当然，考虑到样本量仍有限、随访仍需延长，这些数据仍需在后续研究中进一步成熟。
安全性信号同样重要。HR+/HER2−晚期乳腺癌治疗往往需要长期用药，如果一个方案疗效较好但停药率高、生活质量受影响，也很难成为理想选择。本研究未出现治疗相关永久停药或治疗相关死亡，≥3级中性粒细胞减少发生率较低，提示其耐受性具有一定优势。未来仍需系统关注腹泻、肝功能、血液学毒性、疲乏、食欲以及电解质等长期管理问题。
表2. TQB3616-II-04研究安全性概要（N=35）
综合来看，TQB3616-II-04研究的意义在于，为CDK4/6i后人群提供了一个机制驱动的新信号：即便患者已经接受过标准CDK4/6i联合内分泌治疗，围绕细胞周期通路进行更广谱、更有针对性的再干预，仍可能产生临床活性。
从“耐药后怎么办”到“机制能否再靶向”：
后CDK4/6i时代的路径重构
胡海教授：“后CDK4/6i时代”并不只是晚期二线治疗问题，而是HR+/HER2−乳腺癌全病程管理方式的变化。随着CDK4/6i进入早期辅助治疗，未来临床会遇到更多复杂情境：有的患者在辅助阶段接受过CDK4/6i后复发，有的患者在晚期一线治疗中早期进展，还有的患者经过长时间控制后缓慢耐药。这些人群的生物学基础和治疗目标并不完全相同。
未来仍需回答几个关键问题。第一是人群问题：既往CDK4/6i获益时间、转移部位、内脏负荷以及是否接受过化疗等临床因素，能否帮助筛选更合适的患者。第二是标志物问题：CCNE1、Cyclin E、p-CDK2、RB、ESR1、PAM通路及HER2-low状态等信息，能否建立更有效的预测模型。第三是路径问题：CDK2/4/6抑制策略与口服SERD、PI3K/AKT/mTOR通路药物、化疗和ADC之间如何排序或组合。
我认为，未来HR+/HER2−乳腺癌治疗的方向，是多种机制策略在不同患者、不同阶段中的精准衔接。TQB3616-II-04研究的价值在于，它将后CDK4/6i治疗从“耐药后怎么办”推进到“耐药机制能否再靶向”的层面，这对未来全程管理具有重要启发。
专家简历
湖南省肿瘤医院 乳腺内科主任，二级主任医师，医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国医药卫生事业发展基金会乳腺肿瘤学组副组长
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
《中华肿瘤杂志》通讯编委
Journal of Clinical Oncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编
中科院杭州医学研究所 浙江省肿瘤医院 副院长 乳腺中心主任
国家杰出青年基金获得者、国务院特津专家、中科院百人
国家卫健委慢病、科技部重点研发首席科学家
国家重点研发项目首席科学家，指南编制专家
承担国自然重点，科技部新药创制重大专项等国家级项目
发表Cell等论文30余篇
获国内发明专利授权20余项
获教育部科学技术进步奖一等奖、教育部自然科学奖二等奖、广东省科技进步二等奖
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗委员会副主委 候任主委
中国抗癌协会代谢委员会常委
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委
中国细胞生物学会代谢委员会理事
Malignancy Spectrum （国家科协高起点期刊）副主编
Chinese Science Bulletin （科学通报）编委
Fundamental Research（国家基金委科学综合期刊）编委
排版编辑：肿瘤资讯-Sally
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