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再续深缓，泽启新机——合并TP53突变的R/R MCL，何种方案可以实现深度持久缓解？

06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚型，兼具侵袭性淋巴瘤的快速进展特征与惰性淋巴瘤的不可治愈性，临床异质性显著。其中，携带TP53基因突变的患者对传统免疫化疗普遍耐药，长期疗效欠佳，是当前MCL临床诊疗的核心难点。随着以泽布替尼为代表的新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世，及其联合方案的不断探索，高危MCL的治疗格局已发生根本性转变。

为深入探讨合并多重高危因素的MCL患者的个体化全程管理策略，【肿瘤资讯】特邀苏州大学附属第一医院朱倩教授分享一例具有临床代表性的典型病例，并荣幸邀请到苏州大学附属第一医院金正明教授进行深度学术点评，结合最新循证医学证据，为同类病例的临床决策提供科学依据与实践指导。

隐匿起病：多部位受累的高危MCL初诊

患者男性，56岁，2020年6月13日因体检胸部CT提示“左肺下叶结节；两肺多发结节；肝Ⅷ段低密度影”进一步就诊。PET-CT检查（2020-06-30）显示：左肺下叶内基底段结节影、乙状结肠肠壁局限性增厚、腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结、两侧口咽部扁桃体区软组织影及脾脏体积增大，FDG代谢异常增高（SUVmax 8.3），考虑恶性病变可能。

入院后完善系统检查：

实验室检查：血常规示WBC 14.28×10⁹/L，淋巴细胞绝对值8.77×10⁹/L，Hb 133g/L，PLT 125×10⁹/L；血生化示肝肾功能正常，LDH 162U/L，β₂-微球蛋白2.22mg/L；乙肝标志物提示HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)。
内镜检查：肠镜示结直肠多发息肉。
病理及免疫组化检查：

回盲部活检：淋巴组织弥漫增生，免疫组化示CD20(+)、CD79a(+)、CD5(+)、Cyclin D1(+)、Bcl-2(+)、Ki-67(+50%)、CD3(-)、CD2(-)，CD10(-)、Bcl-6(-)、MUM1(-)、TDT(-)、CD23(-)，EBV(-)，符合套细胞淋巴瘤诊断。

左下肺活检：见一致的小淋巴细胞片状浸润，免疫组化示：CK7(+)、TTF-1(+)、NapsinA(+)、CK20(-)、ALK(D5F3)(+)、Ki-67(20%+)；淋巴瘤细胞CD20(+)、CD79a(+)、CD3(-)、CD10(-)、CD5(+)、CyclinD1(+)、Bcl-2(+)、Ki-67(30%+)、CD23(-)、C-myc(-)、CD138(-)、CD123(-)，符合套细胞淋巴瘤肺部累及。
骨髓检查：骨髓活检可见瘤细胞浸润；骨髓流式细胞学检测见6.4% CD5⁺成熟克隆性B淋巴细胞，符合MCL免疫表型；FISH检测示CCND1/IGH重排阳性。
分子遗传学检测：检出ATM基因突变及TP53突变。

最终诊断：套细胞淋巴瘤（经典型，Ⅳ期B组，MIPI评分4分中危，MIPI-c评分高中危，TP53突变）

一线精准施治：ZR方案获深度缓解

患者为年轻体能状态良好（fit）患者，但携带TP53突变，且存在多部位结外受累。治疗团队决定采用泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）方案进行一线诱导治疗。

2020年8月至2021年1月：予ZR方案治疗共6周期。
2021年2月疗效评估：
· 骨髓检查：形态学示骨髓增生活跃，粒系比例偏低，红系比例增高，流式细胞学检测微小残留病（MRD）为2.1×10⁻⁴，免疫球蛋白基因重排阴性，FISH检测CCND1/IGH重排阴性。
· PET-CT：仅见腹腔稍大淋巴结伴轻度葡萄糖代谢增高（SUVmax 1.04），其余所有病灶均消失，Deauville评分2分，疗效评估为完全缓解（CR）。
2021年4月：为进一步巩固疗效、降低复发风险，治疗团队行自体造血干细胞移植（ASCT）治疗。
2021年5月26日：骨髓形态学评估为CR，MRD<1.0×10⁻⁵。
2021年6月16日：PET-CT提示CR。

此后患者定期随访，病情持续稳定缓解近3年。

复发危局：三靶方案实现快速深度缓解

2024年5月，患者常规随访CT发现肠壁增厚，进一步检查提示：

PET-CT（2024-05-21）：全身多发肿大淋巴结、肠道多发肠壁增厚、脾脏稍大，均伴葡萄糖代谢异常增高，考虑疾病复发（PD）。
骨髓检查：骨髓增生活跃，流式细胞学检测见4.2% CD5⁻CD10⁻成熟克隆性B淋巴细胞；FISH检测示CCND1/IGH重排阳性（4%）。
回盲部活检：淋巴组织增生，诊断为套细胞淋巴瘤复发。

患者一线治疗后3年复发，且携带TP53突变，传统挽救化疗疗效有限。基于最新循证医学证据，治疗团队决定采用泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉（BOVen）三靶联合方案进行二线治疗：

2024年6月起：予BOVen方案治疗共6周期。
2024年9月：PET-CT示全身所有病灶均消退，葡萄糖代谢恢复正常，疗效评估为CR。

截至目前，患者继续接受BOVen方案治疗，耐受性良好，未出现3级及以上不良反应，疗效持续处于CR状态。

专家点评

金正明教授

苏州大学附属第一医院

苏州大学附属第一医院血液科
淋巴瘤亚专科负责人
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中华医学会血液分会淋巴瘤学组委员
江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会常务委员
江苏省血液病质量管理委员会委员
中国老年医学会血液分会委员
参编【血液病学】、【卫生部抗菌药物规范使用培训教材】等，在恶性血液病诊治及造血干细胞移植领域具有丰富临床经验。

金正明教授点评：该例患者的诊疗过程完整呈现了一例合并TP53突变的高危MCL从初治到复发再到成功挽救的全程管理路径，其每一步治疗决策都紧密结合了当时的循证医学进展、临床实际条件与患者个体化特征，对同类高危病例的临床实践具有借鉴意义。

在该患者初治时，合并TP53突变的MCL尚无公认的标准一线靶向联合方案，传统免疫化疗方案对该类患者疗效有限，且化疗相关毒性显著，尤其对于多部位结外受累的患者，化疗耐受性进一步下降。而以泽布替尼为代表的新一代高选择性BTKi刚刚在国内获批上市，其单药及联合抗CD20单抗的无化疗方案已在早期临床研究中展现出优于传统化疗的疗效和安全性。

我中心发起的前瞻性II期研究显示，ZR方案一线治疗初治MCL患者，3周期后的总缓解率（ORR）达95.5%，CR率达90.9%；中位随访18.7个月，2年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率均为100%^[1]。另一项多中心II期研究进一步证实，ZR方案在老年初治MCL患者中ORR达100%，CR率达88.9%，且无3级及以上不良反应发生^[2]。相较于传统化疗，ZR方案无严重毒副作用，患者生活质量更高，同时治疗费用也显著低于多药联合化疗及后续支持治疗的总支出，特别适合合并高危因素或无法耐受化疗的MCL患者。因此，在当时的治疗背景下，ZR方案是该患者获益风险比较高的一线选择。

患者一线治疗后3年出现疾病复发。对于携带TP53突变的复发MCL患者，传统挽救化疗疗效有限，亟需更高效的靶向联合方案。从联合机制的角度来看，BTKi、BCL2抑制剂与CD20单抗在抗肿瘤通路上的协同互补，能够产生更强的抗肿瘤活性，BOVen三靶方案便是其中的典型代表。BOVen研究作为专门针对初治TP53突变MCL开展的多中心II期临床试验^[3]，中位随访39个月的数据显示，该方案的中位PFS达45个月，3年PFS率、OS率和疾病特异性生存率（DSS）分别为64%、76%和95%；完成24周期治疗的患者100%达到CR，其中85%实现了10⁻⁶水平的不可检测MRD（uMRD6）。本例患者接受BOVen方案仅3个周期即获得CR，充分证实了该方案在TP53突变MCL中的卓越抗肿瘤活性，即使对于复发患者也能实现快速深度缓解。

从一线ZR诱导到复发后BOVen挽救，泽布替尼始终贯穿患者的全程治疗，彰显了其作为MCL全程管理基石药物的核心地位。CHESS研究证实，泽布替尼联合利妥昔单抗诱导后序贯短程化疗，可使初治MCL患者获得88%的CR率，显著减少化疗暴露^[4]。对于老年患者，泽布替尼联合年龄调整的苯达莫司汀+利妥昔单抗（ZBR）方案也能获得73.9%的CR率和75.4%的2年PFS率，且安全性可控^[5]。这些研究共同确立了泽布替尼在不同年龄、不同危险分层MCL患者治疗中的核心价值。

特别值得关注的是，在2026年欧洲血液学会（EHA）年会上公布的一项全球多中心I/Ib期研究显示，新一代高选择性BCL2抑制剂索托克拉联合泽布替尼治疗复发/难治性（R/R）MCL，ORR达80.4%，CR率达60.8%，30个月缓解持续时间（DOR）率达77.7%；尤为重要的是，该研究中无任何患者发生实验室或临床TLS，安全性显著优于传统的BTKi联合维奈克拉方案^[6]。目前，该方案的Ⅲ期注册研究正在进行中，有望成为R/R MCL的新标准治疗，为更多复发患者带来长期生存希望。

综上所述，以泽布替尼为核心的靶向联合方案已彻底改变了MCL的治疗范式。对于合并TP53突变的高危患者，应优先采用无化疗或低化疗的靶向联合方案；而索托克拉与泽布替尼的组合，将为R/R患者提供更安全、更有效的治疗选择。

参考文献

[1] Qu C, Ping N, Zou R, et al. Zr Study: A Prospective Phase II Study of Zanubrutinib-Rituximab Chemo-Free Therapy with or without Autologous Stem Cell Transplantation in Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 1658.
[2] Zhang Q, Wu Y, Jiao X, et al. Efficacy and safety of zanubrutinib-containing regimens in patients with newly diagnosed Mantle Cell Lymphoma: Interim results from a Phase II investigator-initiated study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1823.
[3] Healton S, Soumerai J, Barnes J, et al. Post-treatment outcomes of TP53-mutant Mantle Cell Lymphoma patients treated with frontline zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax (BOVen): Durable responses in patients who achieve complete remissions with undetectable MRD. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 3569.
[4] Zhang Y, Nie M, Cao Y, et al. Zanubrutinib-rituximab followed by shortened chemoimmunotherapy as frontline treatment for mantle cell lymphoma (CHESS): a phase II trial. Nat Commun. 2026 Mar 28;17(1):4535.
[5] Hao X, Zhang J, Liu S, et al. Efficacy and safety of zanubrutinib combined with age-adapted bendamustine and rituximab followed by zanubrutinib maintenance therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma: a retrospective analysis. Leuk Lymphoma. 2026 May;67(6):1308-1316.
[6] Soumerai J, Tam C, Lasica M, et al. COMBINATION TREATMENT WITH NOVEL BCL2 INHIBITOR SONROTOCLAX (BGB-11417) AND ZANUBRUTINIB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MANTLE CELL LYMPHOMA (R/R MCL): RESULTS FROM A PHASE 1/1B STUDY. 2026 EHA. 06/11/2026; 4207921; PF933.

责任编辑：肿瘤资讯-grady
排版编辑：肿瘤资讯-wangr

06月16日

刘敏

濮阳市安阳地区医院 | 肿瘤内科

尽管新辅助免疫治疗在dMMR/MSI-H型结肠癌中已成标准，但占比高达85%~90%的pMMR/MSS型局部晚期患者，因肿瘤微环境缺乏免疫细胞浸润，表现为典型“冷肿瘤”，对单纯PD-1/PD-L1抑制剂极其不敏感