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安罗替尼真实世界研究数据发布：实现肝内/外同步获益，为实体瘤伴肝转移治疗提供安全有效新选择

05月18日

近日，由山东第一医科大学附属肿瘤医院/山东省肿瘤医院王哲海教授作为通讯作者、郑州大学第一附属医院秦艳茹教授作为第一作者的安罗替尼治疗中国实体瘤伴肝转移患者的真实世界研究全文在线发表于 Frontiers in Pharmacology（影响因子4.8） ^[1] 。该研究覆盖全国5家大型肿瘤中心、纳入475例临床常见实体瘤伴肝转移患者，系统描绘了安罗替尼在此类患者中的疗效和安全性。本文将对研究数据进行详细解读，以飨读者。

研究背景

肝转移（癌）是指全身其他部位的恶性肿瘤转移肝脏 ^[2] 。流行病学数据显示 ^[3] ，肝转移（癌）的发生率是原发性肝癌的18-40倍。在肺癌、结直肠癌、胃癌及胰腺癌等常见实体瘤中，肝转移的发生率尤高。

多项研究表明 ^[4-5] ，肝转移是实体瘤预后的独立危险因素。一旦出现肝转移，往往意味着疾病侵袭性增强，预后急剧恶化。与无肝转移患者相比，这部分患者的生存期显著缩短，未治疗者的中位总生存期（OS）仅为1-11个月 ^[4-5] 。然而，当前临床对于实体瘤伴肝转移的治疗手段有限且疗效遭遇瓶颈 ^[6-9] ，临床亟需寻找更为有效且依从性更佳的治疗方案。

血管生成是肝转移发生发展过程中的重要环节。近年研究揭示 ^[3,10-12] ，肝转移灶独特的微环境可能是导致其难治和预后差的核心原因。安罗替尼作为我国自主研发的一种口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够强效阻断VEGFR 1-3，PDGFR α/β，FGFR 1-4，c-kit等关键信号通路，其独特的“三重机制”—促进血管正常化、改善肿瘤基质重编程、调节肿瘤免疫微环境，为攻克肝转移提供了理论依据。

尽管此前多项临床试验已初步探索了安罗替尼在实体瘤伴肝转移亚组中的疗效 ^[13-15] ，但受限于样本量，其证据仍需补充。为了在更广泛的真实临床场景中验证其价值，研究者开展了这项多中心、大样本的真实世界回顾性研究。本研究旨在全面评估安罗替尼治疗常见实体瘤伴肝转移患者的有效性与安全性，以期为这一难治性人群的临床决策提供更有力的循证依据。

研究设计

本研究为一项多中心、回顾性真实世界研究，由山东省肿瘤医院牵头，联合郑州大学第一附属医院、北京大学肿瘤医院、浙江省肿瘤医院及中山大学肿瘤防治中心共同开展。研究通过医院信息系统，对2020年1月至2023年2月期间接受安罗替尼治疗的实体瘤伴肝转移患者进行了数据收集与统计分析，涵盖基线特征、疗效及安全性信息。本研究的主要终点客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）；次要终点包括肝转移灶ORR（hORR）、肝转移灶PFS（hPFS）、OS、缓解持续时间（DoR）以及安全性。

研究结果

1. 患者基线特征

本研究共筛选715例患者，最终纳入475例伴有肝转移的晚期实体瘤患者（图1）。该队列在肿瘤类型分布上具有多样性，涵盖非小细胞肺癌（20.63%）、胃癌（15.37%）、结直肠癌（14.95%）、乳腺癌（10.11%）、食管癌（9.68%）及小细胞肺癌（9.05%）等多种常见实体瘤，确保了研究结果的广泛适用性与代表性。

从基线特征来看，该患者群体呈现出“高龄、重负荷、多线治疗失败”的典型特征，高度契合临床实践中此类难治性人群的真实状况：

年龄偏大： 中位年龄65.5岁，超过半数患者（57.26%）年龄≥65岁；
肿瘤负荷重： 95.16%的患者表现为多发肝转移；
治疗线数靠后： 90.53%的患者接受安罗替尼治疗时已至三线及以上；
治疗方案以足量单药为主： 83.16%的患者接受安罗替尼单药治疗，起始剂量多为12mg/天。

截至数据截止日期（2023年2月28日），总体人群的中位随访时间为6.67个月（95% CI：6.40–6.97），中位治疗持续时间为4.14个月（范围：0.69–9.36）。

图1 患者筛选流程图

表1 患者基线特征

2. 核心疗效数据

2.1. 肿瘤缓解：深度缓解，持久获益

在肿瘤缓解方面，安罗替尼展现了令人鼓舞的数据。总体人群的ORR为17.89%，疾病控制率稳定；针对肝转移灶，hORR达到18.74%，显示出安罗替尼对肝转移病灶的有效控制。总体人群的中位DoR为8.63个月（95% CI：6.57–NR），肝转移灶的中位hDoR更是达到了8.80个月。这意味着一旦治疗起效，患者可维持较长时间的肿瘤缓解状态。对于不同的肿瘤类型，胃肠道癌患者获益相对更明显，ORR和hORR分别达到21.85%和20.17%；肺癌（15.60%和19.15%）、乳腺癌（12.50%和18.75%）及妇科肿瘤（10.42%和10.42%）均观察到了不同程度的肿瘤缓解。

表2 肿瘤缓解情况

2.2. 无进展生存期：肝内/肝外同步控制

总人群的中位PFS为5.80个月（95% CI：5.27–6.60）（图2A）。亚组分析显示，年龄、性别、肿瘤类型、治疗方案（安罗替尼单药、安罗替尼联合PD-1抑制剂或安罗替尼联合化疗）等亚组间的中位PFS无显著差异，证实了疗效的广泛一致性。（表3）

图2 总体人群无进展生存期（A）、肝转移灶无进展生存期（B）和总体人群总生存期（C）的Kaplan-Meier曲线

表3 PFS亚组分析

总人群的中位hPFS为6.03个月（95% CI：5.33–6.60）（图2B），与总体人群的中位PFS高度接近，提示安罗替尼不仅能控制原发灶，更能有效抑制肝转移灶的生长，实现了“肝内、肝外同步获益”，打破了肝转移难治的僵局。年龄、肿瘤类型或治疗方案亚组间的中位hPFS无显著差异。（表4）

表4 hPFS亚组分析

此外，本研究发现：对于BMI<18.5 kg/m²的患者，其中位PFS（4.57个月）和hPFS（4.53个月）均显著短于正常或超重患者（P<0.05）。这可能与低BMI往往预示着更差的营养储备和更强的肿瘤侵袭性有关，提示临床对于低BMI患者在抗肿瘤治疗的同时应积极强化营养支持，以改善预后。对出现肝转移<6个月即接受安罗替尼治疗的患者，生存获益相对更大。该组患者的中位PFS显著延长至8.10个月，hPFS也相应延长。提示尽早干预（在肝转移发生的“血管依赖期”早期介入），可能更大化安罗替尼的疗效，从而使患者生存获益更大。

2.3. 总生存期：各瘤种均展现生存获益

总人群的中位OS为9.53个月（95% CI：8.40–NR）（图2C）。对于多线治疗失败的晚期实体瘤患者，接近10个月的生存期具有重要的临床价值。不同亚组间的中位OS无显著差异（表5），提示各瘤种患者通过安罗替尼治疗均实现了更长期的生存跨越。

表5 OS亚组分析

安全性方面，在475例患者中，安罗替尼展现了优异的安全性特征，非常适合后线、高龄及体弱患者使用。任何级别不良事件（AEs）的发生率为19.58%，≥3级AEs发生率仅为1.68%且均为血液学毒性。仅3.58%的患者因AEs经历了安罗替尼剂量降低或中断治疗，仅0.63%的患者因AEs停药，未发生任何AEs导致的死亡事件（表6）。尽管真实世界研究可能存在AEs低估的情况，但数据仍充分证明了安罗替尼的安全性优势。它不仅适用于身体状况尚可的患者，更为那些难以耐受高强度治疗的人群提供了安全、有效的治疗选择。

表6 安全性数据

研究结论

本研究基于真实世界数据，系统评估了安罗替尼在实体瘤伴肝转移患者中的疗效和安全性。研究结果显示，安罗替尼在此类复杂病情患者中展现出显著的临床获益。具体而言，总人群的中位PFS为5.80个月，中位hPFS为6.03个月，中位OS为9.53个月，这些数据与基线无肝转移患者相比具有非劣效性，且不同肿瘤类型亚组间的疗效指标基本相似。此外，在安全性方面，安罗替尼的不良反应谱总体可接受，未出现不可预期的毒性事件。上述结果表明，安罗替尼在实体瘤伴肝转移患者中不仅能够有效延长生存时间，还具备良好的耐受性，为其在该领域的进一步应用奠定了坚实基础。

临床价值

本研究作为目前首个聚焦安罗替尼治疗实体瘤伴肝转移患者的真实世界研究，具有重要的临床指导意义。首先，研究结果为临床医生提供了关于安罗替尼在临床常见实体瘤伴肝转移患者中实际应用效果的可靠参考，尤其是在治疗线数靠后的患者中，其稳定的疗效和可控的安全性特征增强了临床用药的信心。其次，通过对比不同肿瘤类型亚组的疗效和安全性数据，揭示了安罗替尼在多种常见实体瘤中的潜在普适性，为个体化治疗方案的制定提供了依据。最后，本研究强调了真实世界数据在药物评价中的重要性，为未来类似研究的设计和实施提供了借鉴，有助于推动精准医学的发展。

研究展望

本研究虽具积极意义，但仍受限于样本量及回顾性设计所致的潜在偏倚。未来需通过大规模前瞻性研究验证结果，并探索疗效预测标志物及联合方案。随着研究深入，安罗替尼在实体瘤伴肝转移治疗中的应用前景将更加广阔，有望为患者带来更多获益。

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