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蛋白组学揭示AML异质性与衰老特征：新分型及造血衰老评分助力精准诊疗

06月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一类高度异质性的血液肿瘤，其发病与衰老过程密切相关。老年患者不仅占全部病例的六成以上，死亡风险也显著增高，传统基因组和转录组研究虽已揭示部分分子特征，但蛋白质层面的调控网络，尤其是衰老相关的变化，仍有待深入探索。近期，一项发表于Blood 杂志的大规模多组学研究，通过对374例新诊断AML患者的蛋白质组、磷酸化蛋白质组、基因组、转录组及药物敏感性数据进行整合分析，首次提出了8种具有独特临床和分子特征的蛋白组学亚型，并构建了名为“造血衰老评分”（HAS）的预后工具，为AML的精准分型和个体化治疗提供了全新视角。

多组学数据印证蛋白质分型的可靠性

该研究入组患者的中位年龄为49岁，覆盖了APL、特定基因融合/突变AML及骨髓增生异常相关AML（AML-MR）等多种亚型，人群特征符合AML真实分布。随着患者年龄增长，常见基因融合发生率下降，而AML-MR相关突变增加，生存期显著恶化。蛋白质组学数据的聚类分析显示，不同WHO分型的患者在蛋白质水平上可形成明显聚类，特别是PML::RARA、RUNX1::RUNX1T1、CBFB::MYH11融合及CEBPA突变患者，具有独特的蛋白质表达谱；而磷酸化蛋白质组则呈现独立模式，提示其为另一层次的生物学信息。功能富集分析也验证了各亚型已知的特征，如PML::RARA融合富集嗜苯胺蓝颗粒通路，NPM1突变激活HOX家族相关胚胎发育通路，证实了数据的可靠性。

八种蛋白亚型勾勒AML异质性全景

通过相似性网络融合（SNF）聚类，研究将AML划分为8种蛋白组学亚型（S1–S8），各具鲜明的分子与临床特点：

S1（CEBPA突变型）：预后良好；
S3（AML-MR型）：老年患者多见，继发性突变富集，预后差；
S4（PML::RARA型）：以早幼粒细胞白血病融合基因为主，Sanz低危比例高；
S5（NPM1突变型）：线粒体相关通路显著富集，与“Mito-AML”特征吻合；
S6（双融合型）：同时携带PML::RARA和RUNX1::RUNX1T1，FLT3-ITD突变率高，早期死亡风险大；
S8（CBFB::MYH11型）：预后较好；
S2、S7（混合型）：基因突变异质性高，预后中等至不良。

生存分析显示，S1、S4、S8亚型患者总生存（OS）和无事件生存（EFS）显著更长，而S2、S3、S5、S7预后较差，且在年轻患者中S3、S5、S7的不良影响依然存在。

衰老相关分子特征与造血衰老评分的建立

加权网络分析鉴定出一个与不良预后、高龄、高血小板计数密切相关的蛋白模块（ME22），该模块富含巨核细胞/血小板标志物（如PF4、FGG、ITGB3）。进一步分析发现，947种蛋白质与年龄正相关（富集免疫炎症、血小板活化通路），2725种与年龄负相关（参与代谢、DNA修复等基础功能）。基于此，研究筛选出19种核心蛋白质构建了造血衰老评分（HAS），其中包括FGG、FGA、THBS1等不良预后指标和PSAP这一良好预后指标。HAS评分在S2、S3、S7亚型中显著升高，且与干细胞样特征（LSC17评分）、巨核细胞特征正相关。高HAS组患者年龄更大、血小板计数更高、骨髓原始细胞比例更低，并富集AML-MR、NPM1突变及CH相关基因突变（DNMT3A、ASXL1、TP53）。

HAS的预后价值与治疗启示

生存分析表明，高HAS组患者OS和EFS显著劣于低HAS组，且该评分在ELN各风险分层中均具有独立预后价值。多因素Cox回归证实，HAS是独立于年龄、性别、血常规、移植及ELN风险的预后因子（HR=1.15）。外部队列同样验证了HAS的稳健性。在治疗反应上，高HAS患者对标准化疗不敏感，但体外药物筛选显示，组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他、CDK抑制剂阿伏西地及高三尖杉酯碱对高HAS组具有较好活性，且高三尖杉酯碱联合维奈克拉+阿扎胞苷方案呈现协同效应。

专家点评

沈杨教授指出，该研究是国内AML蛋白组学与衰老机制领域规模最大、维度最全面的研究之一。其核心创新在于：

一是从蛋白质组层面揭示AML异质性，8种亚型补充了现有WHO分类的预后信息，特别是将PML::RARA患者区分为S4（低危）和S6（高危双融合）亚型；
二是系统阐明衰老相关蛋白表达模式，明确巨核细胞/血小板网络和免疫炎症反应为核心特征，并通过19蛋白HAS评分实现衰老程度的量化评估，其独立预后价值得到多因素和外部队列验证；
三是将蛋白特征与药物敏感性关联，为高HAS高危患者提供了潜在治疗方向。

沈教授也提到，该研究为回顾性设计，部分亚型样本量有限，需前瞻性研究验证；蛋白质组检测采用相对定量，未来需通过靶向质谱实现绝对定量；上游调控机制仍需基础研究探索。未来方向包括：扩大前瞻性队列验证分型与HAS，完善标准化检测流程；深入探索巨核细胞/血小板网络调控AML衰老的分子机制；构建整合多组学的预后模型。总体而言，这项研究为AML的精准分型、预后评估和个体化治疗带来了重要突破，尤其为老年这一高危人群提供了新的希望，有望推动AML诊疗迈入“蛋白组学指导”的新时代。

专家简介

沈杨

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任；
国家转化医学中心血液清洁病区主任；
中华医学会血液学分会全国委员；
白血病学组副组长、美国血液学会国际成员；
国家血液内科专业质控中心白组副组长；
中国医院协会血液学机构分会常委；
中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委；
中国抗癌协会肿瘤(CACA)血液病学专业委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会委员、教育部学位评审专家；
Frontiers in Oncology、Frontiers in Immunology客座主编；
主要研究方向为急性白血病的组学和大数据研究；
近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》、《CCR》、《BCJ》等国内外杂志发表论文数十篇，累积影响因子超过300分；
以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖、上海市自然科学特等奖、上海市临床医疗成果奖三等奖、上海市科学技术成果等奖项；
承担多项国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr