首页 > 文章详情

破局 MSS 型肠癌免疫“荒漠”！代恩勇教授深度解析ASTRUM-015研究“化靶免”三联一线新突破

06月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在晚期结直肠癌（CRC）的临床诊治中，免疫治疗呈现出鲜明的两极分化态势。占患者总数仅5%左右的MSI-H/dMMR群体已迈入免疫治疗时代，而占比高达95%的MSS/pMMR群体则表现为难以攻克的“冷肿瘤”，当前的一线标准治疗仍面临生存获益的天花板。

如何在临床实践中打破这一生存获益瓶颈？由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头的ASTRUM-015研究带来了重要启示。其公布的 II 期数据表明，“化疗 + 抗VEGF + 斯鲁利单抗”的“化靶免”三联模式在全人群及MSS亚组中均斩获了强效且持久的临床获益，中位无进展生存期（PFS）实现半年以上的显著延长。作为全球首个在一线MSS型晚期CRC中开展的全球多中心注册 III 期研究，ASTRUM-015目前已完成患者入组，正处于临床标准重塑的前夜。

【肿瘤资讯】特别邀请到吉林大学中日联谊医院的代恩勇教授，为我们深度剖析ASTRUM-015的研究数据及临床启示，展望“化靶免”三联模式的未来应用前景。

代恩勇教授

主任医师、博士生导师、博士后合作导师

吉林大学中日联谊医院肿瘤内科二病区科主任

美国UPMC访问学者
CSCO结直肠癌委员会委员
CSCO抗癌药物安全专业委员会委员
吉林省中西医结合抗癌委员会副主任委员
PMOC(中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT)委员会委员
吉林省肿瘤舒缓治疗委员会常务委员
化疗药物副作用协作组组长
吉林省抗癌协会化疗专业委员会委员

点击观看代恩勇教授访谈视频

破局“免疫荒漠”：MSS型晚期结直肠癌临床面临迫切需求

Q1. 近年来，免疫检查点抑制剂改写了MSI-H型晚期结直肠癌的治疗格局，但对于占比高达95%的MSS/pMMR 患者群体，免疫治疗仍处于“冷肿瘤”的瓶颈期。在临床实践中，这部分庞大的患者群体目前面临哪些最迫切、且未被满足的治疗需求？

代恩勇教授：目前在晚期结直肠癌（CRC）的临床诊治中，免疫治疗呈现出两极分化的态势。对于约5%的MSI-H/dMMR患者，免疫治疗已成为标准的一线治疗方案；但对于占比高达95%的MSS/pMMR患者，临床治疗正面临巨大的生存获益瓶颈，这部分庞大的人群存在以下最迫切且未被满足的临床需求：

标准一线治疗面临天花板：传统观念认为，多数CRC属于“免疫荒漠型”肿瘤。目前标准的一线化疗联合贝伐珠单抗方案虽然成熟，但其中位无进展生存期（PFS）通常仅维持在10~11个月，亟需实现突破性提升。
生物学异质性高，易产生耐药： MSS型患者中存在显著的基因突变差异（如KRAS、BRAF突变），还有很大比例的患者伴有肝转移、肺转移等难治性特征。这部分患者对传统化疗的应答时间相对较短，且极易出现耐药。
微环境逆转极具挑战： MSS型肠癌微环境具有低免疫原性和高免疫抑制的特征。如何在保障安全性的前提下，找到一把“钥匙”开启这扇关闭的免疫大门，是目前全球CRC研究领域最迫切、也最具挑战性的课题。

机制协同：化疗+抗VEGF+免疫“三联模式”转化“冷肿瘤”的科学逻辑

Q2. 针对这部分传统认为对免疫“不敏感”的人群，为何学术界仍坚持探索免疫联合治疗？比如ASTRUM-015采用了“免疫 + 抗 VEGF + 化疗”的三联模式，其背后的设计逻辑及药物机制支撑是什么？

代恩勇教授：尽管传统观念认为这部分人群对免疫治疗“不敏感”，但泛实体瘤研究中免疫治疗取得的巨大成功，赋予了学术界打破免疫耐受通路的信心。单药免疫在MSS肠癌中虽疗效有限，并不意味着患者完全无法从免疫调节中获益。近年来，越来越多研究提示，通过合理的联合策略能够改善肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

“化疗 + 抗VEGF + 免疫”三联模式的设计背后，有着非常清晰的基础理论与机制支撑：

化疗（战略先锋）：通过细胞毒药物诱导肿瘤细胞产生免疫原性死亡（ICD），释放肿瘤抗原，为免疫系统精准“引路”并提供靶标。
抗VEGF治疗（修路工）：具有“修路”和“改善微环境”的作用。抗血管生成药物能够使肿瘤异常血管正常化，改善缺氧状态并降低间质压力。这不仅有助于化疗药物的输送，更能促进效应性免疫细胞如CD8阳性T细胞向肿瘤内部浸润。
免疫治疗（禁卫军）：在化疗释放抗原、抗VEGF改善微环境的基础上，免疫检查点抑制剂负责解除T细胞的免疫抑制状态，使其持续有效地识别并杀伤肿瘤细胞，最终实现三药协同增效。

然而，同类探索在肠癌领域并非一帆风顺。例如CheckMate 9X8研究（纳武利尤单抗+FOLFOX+贝伐珠单抗）及AtezoTRIBE研究（阿替利珠单抗+FOLFOXIRI+贝伐珠单抗），均未能在全人群中看到疗效的突破性提高，但在特定亚组中看到获益趋势。这表明除了人群筛选外，药物本身和方案的选择同样重要。

ASTRUM-015研究之所以选择斯鲁利单抗，正是基于其独特的分子机制支撑：

深度“松刹车”：斯鲁利单抗能更早、更强地诱导PD-1内吞，通过物理移除T细胞表面的PD-1受体，更彻底地解除免疫抑制，让杀伤信号更深度地传导。
精准“踩油门”： 斯鲁利单抗能减少PD-1与CD28的顺式相互作用。简单来说，它能在阻断免疫抑制信号的同时，最大程度保留CD28通路这一“激活信号”，从而有效防止T细胞过早耗竭，并促进记忆型T细胞的生成。这些独特的作用机制为其在联合方案中的进一步探索提供了理论依据。从临床实践角度看，我们更关注的是最终能否在合适人群中转化为稳定、可重复验证的临床获益。

斩获积极结果：ASTRUM-015研究 II 期数据的临床价值与启示

Q3. ASTRUM-015作为一项具有代表性的 II/III 期研究，目前公布的 II 期阶段数据对判断该方案的临床价值带来了哪些启发？

代恩勇教授：在肠癌一线免疫联合治疗数据普遍偏弱的背景下，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头的ASTRUM-015研究（一项随机、双盲、对照的II/III期临床研究）近期公布的II期数据，为评估免疫联合抗血管及化疗三联策略在MSS/pMMR晚期CRC中的临床价值带来了重要启发：

生存获益实现大幅跃升：在全人群中，试验组（斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗）的中位无进展生存期（PFS）达到16.8个月，较对照组的10.7个月延长了6.1个月。特别是对于我们最关注的MSS亚组，试验组的中位PFS同样长达16.8个月，相比对照组的10.1个月延长了6.7个月，疾病进展或死亡风险降低了40%（HR = 0.60），对于长期以来标准治疗疗效提升幅度相对有限的MSS/pMMR人群而言，展现出较强的临床应用价值。
总生存（OS）呈现积极的获益趋势：初步数据显示，试验组12个月的OS率高达86.4%（对照组为76.8%），中位OS尚未达到，显现出良好的生存获益势头。
免疫应答更为深层、持久：在全人群和MSS亚组中，试验组的中位缓解持续时间（DoR）均显著延长至19.4个月（对照组分别为11.3个月和8.3个月），风险分别降低了69%（HR=0.31，P=0.009）和68%（HR=0.32，P=0.02）。这种超长的缓解持续时间，强有力地印证了斯鲁利单抗独特的分子机制能够带来更稳、更持久的免疫应答，成功将短期应答转化为长期维持。
获益人群具有广泛性：PFS亚组分析提示，该方案在多个预设人群中均呈现出相对一致的获益趋势，包括不同年龄、性别、原发部位以及部分伴有肝转移的患者。这说明该策略可能具有一定的广泛应用潜力，未来希望看到在更大样本和更成熟的数据中进一步验证。

平衡控毒与治疗线位前移：三联方案的临床管理要点与未来展望

Q4. 在真实世界的临床应用中，对于此类三联方案的管理重点有哪些？未来这一策略在肠癌全病程管理中有怎样的应用前景？

代恩勇教授：随着ASTRUM-015 III期研究数据即将公布，该方案在走向真实世界临床应用的过程中，也为临床医生带来了全新的思考，作为肿瘤内科医生对于方案的整体管理还是比较有信心的。整体来讲临床管理要点主要集中在以下两个方面：

平衡“增效”与“控毒”： 在三联方案显著增效的同时，必须严密监测免疫相关不良事件（irAE）与化疗、抗血管生成药物副作用的叠加，做好精细化管理。
精细化的患者分层： MSS晚期CRC并非完全同质化的群体。未来仍需结合患者的分子特征、转移部位、体能状态等，进一步明确哪些亚组人群能够从“化靶免”三联治疗中获得最大幅度的生存获益。

关于未来前景，我有两点展望：

一线治疗格局的多元化探索：突破MSS型肠癌的困境是当前学术界的共同目标。除ASTRUM-015外，我们看到同样在这一赛道也开展了活跃的探索。例如BBCAPX研究（PD-1单抗+贝伐珠单抗+CapeOX）在RAS突变型MSS晚期CRC中、以及AK112-206研究[PD-1/VEGF双抗±莱法利单抗+FOLFOXIRI]，这些研究在RAS突变患者以及可耐受三药化疗的MSS人群中均取得了较为积极的II期结果。这些多元化探索与ASTRUM-015相互印证，共同为冷肿瘤的免疫治疗提供了宝贵线索。
治疗线位前移与标准重塑：这种高效的免疫联合模式在局部晚期CRC的新辅助和辅助治疗阶段，同样具备巨大的想象空间。例如由上海长海医院牵头开展的前瞻性、多中心、II期CHOICE-4研究，正在评估短期新辅助放化疗联合斯鲁利单抗及贝伐珠单抗，治疗既往未经系统治疗的pMMR/MSS型中低位局部晚期直肠癌的疗效与安全性。另有其他III期研究也在积极探索PD-1单抗联合贝伐珠单抗及mFOLFOX6方案用于pMMR/MSS型局晚期CRC新辅助治疗的价值，有望通过高效降期为患者争取手术机会，并进一步提升远期生存。

作为目前该赛道上备受瞩目的注册临床研究，ASTRUM-015确证性的III期研究结果令人期待。目前该研究已完成患者入组。作为全球首个在一线MSS型晚期CRC中探索“免疫 + 抗VEGF + 化疗”的全球多中心注册III期研究，其结果一旦在更大样本人群中获得确证，将有望推动免疫三联策略正式进入MSS晚期CRC的一线治疗视野，并为未来临床指南的更新奠定坚实的循证医学基础。

责任编辑：肿瘤资讯-YXY
排版编辑：肿瘤资讯-Carol

06月22日

李伟

河北大学附属医院 | 胸部肿瘤科

化疗 + 抗VEGF + 斯鲁利单抗”

06月17日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

比高达95%的MSS/pMMR群体则表现为难以攻克的“冷肿瘤”，当前的一线标准治疗仍

06月17日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

“化疗 + 抗VEGF + 斯鲁利单抗”的“化靶免”三联模式在全人群及MSS亚组中均斩获了强效且持久的临床获益，中位无进展生存期（PFS）实现半年以上的显著延长