首页 > 文章详情

从放疗理念革新到骨转移管理，张莉教授畅谈食管癌免疫治疗时代的“保护与协同”

06月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着免疫治疗的加入，食管癌已全面进入“多学科综合治疗”时代。在这一背景下，放疗的定位正在发生深刻转变，逐步形成以精准照射和免疫保护为导向的新理念。与此同时，食管癌骨转移作为临床常见难题，不仅影响预后和生活质量，还可能削弱免疫治疗疗效。在此背景下，【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院张莉教授，围绕食管癌治疗中两大关键方向——“保护性放疗新理念”与“骨转移的综合管理”进行了深入分享，以期为临床实践与未来探索提供思路。

张莉

主任医师

华中科技大学同济医学院附属同济医院
胸部肿瘤科副主任
放射治疗中心副主任
教授、主任医师、博士生导师
中华医学会肿瘤学分会青年委员
中国临床肿瘤学会理事
中国人体健康科技促进会SBRT专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专委员会委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗青委会委员
湖北省医师协会肿瘤医师分会常委
湖北省医学会放射治疗专委会青委副主任委员
《中华放射肿瘤学杂志》通讯编委

放疗理念升级：从“大范围覆盖”到“精准、保护性放疗”

张莉教授：近年来，食管癌治疗步入了真正意义上的“多学科时代”。既往，食管癌更多依赖手术、化疗和放疗的“单兵作战”；而如今，其治疗已经进入了手术+放疗+化疗+免疫治疗协同配合的综合治疗模式。尤其是免疫治疗的加入，明显改变了局部晚期和晚期食管癌的治疗格局，也让我们重新思考：放疗到底应该怎样做，才能既“杀伤肿瘤细胞”，又“保护免疫系统”？

个人认为，在当前MDT体系中，放疗已不仅仅是单纯的“局部控制工具”，而正在转变为一种“免疫调节工具”。既往我们理解的放疗核心是“把肿瘤杀死”，但现在发现，放疗其实会同时影响人体免疫系统。因此，在免疫治疗时代，放疗理念正在发生着重要变化——从“最大范围覆盖”逐渐转向“精准、保护性放疗”。

这里涉及两个近年来非常重要的新概念，这里用较为通俗的方式与大家分享。第一个为TDLN，即“肿瘤引流淋巴结”。大家可以把它理解为人体免疫系统的“前线指挥部”，免疫细胞需要在这里进行“训练”和“激活”，然后再去攻击肿瘤。传统放疗为了保险起见，往往进行大范围的预防性照射，许多淋巴结区域因此被一并包含在照射野内。但当前越来越多研究提示，若把这些本来没有肿瘤的免疫相关淋巴结也一起照射掉，可能会削弱免疫治疗的效果。因此，现在提出了一种“TDLN保护性放疗”理念：在保证肿瘤控制的前提下，尽可能减少对正常引流淋巴结的照射，让免疫系统的“前线指挥部”保留下来。

第二个概念为EDIC，可以理解为“免疫细胞受到的整体放射剂量”。因为人体血液是循环的，淋巴细胞也会在血液中不断游走。放疗时，即使射线没有直接照到免疫器官，循环中的免疫细胞也可能被反复“扫射到”。若放疗范围太大、次数太多，即容易出现严重淋巴细胞下降。而严重淋巴细胞减少不仅会增加感染风险，还可能影响免疫治疗效果，甚至影响长期生存。因此，EDIC实际上是在提醒我们：未来放疗不仅要看“肿瘤剂量够不够”，还要关注“免疫损伤大不大”。

这也带来了一个非常重要的新方向——“免疫保护性放疗”。其需要减少不必要的照射范围，降低对正常淋巴细胞的辐射剂量，同时优化心脏与肺部的受照剂量；采用更精准的放疗设备，并在适宜的患者群体中，探索更短的疗程与更为精准的放疗模式。这些策略的核心，其实只有一句话：“既要杀伤肿瘤，也要保护患者自身抗肿瘤的免疫能力。”未来的放疗，不再只是“剂量医学”，而会越来越成为“肿瘤免疫医学”的一部分，逐渐升级为连接局部控制与全身免疫的重要桥梁。

食管癌骨转移临床策略：早干预、规范用骨保护药、局部联合全身治疗

张莉教授：食管癌骨转移是胸部肿瘤医生在临床中经常面临的难题。首先，骨转移对食管癌患者预后的影响不容忽视，一旦发生骨转移，往往预示着更差的生存结局。除了病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SREs）会严重影响患者的生活质量外，骨转移本身也增加了临床管理的复杂性。

在免疫治疗时代，这个问题变得更加突出。多项研究显示，一旦患者出现骨转移，其后续对免疫治疗的疗效往往弱于未发生骨转移的患者。此外，回顾性研究也发现，在伴有骨转移的NSCLC患者中，总生存期明显低于无骨转移者：前者中位总生存期仅约1年，而后者则平均可超过2年^[1]。

那么在临床实践中，如何有效管理伴有骨转移的食管癌患者？首要且最为关键的一点是：早期识别与尽早干预。因此，在初次治疗前，我们常会建议患者进行骨扫描。尽管许多患者对此存在顾虑，担心检查耗时较长（约需一天）并会接受一定剂量的放射线，但骨扫描有助于及早发现是否存在骨转移。有大型回顾性研究显示，若在确诊骨转移后3个月内启动骨改良药物治疗，患者在后续发生病理性骨折、需要手术或放疗等骨相关事件的风险，明显低于那些在确诊3个月后才开始治疗的患者^[2]。实现早期治疗的前提是早期发现。在临床实践中，一旦确诊为骨转移，就应尽早启动相关的骨保护治疗。

第二，需规范使用骨保护药物。以地舒单抗为例，它是一种高特异性的RANKL抑制剂，能够精准结合RANKL，从源头上更彻底地阻断由破骨细胞介导的骨破坏。已有研究显示，在包括胃肠道肿瘤在内的实体瘤骨转移患者中，地舒单抗可将首次发生骨相关事件的中位时间延长至近两年^[3]。在一项涵盖食管癌、胃癌、结直肠癌等胃肠道肿瘤的研究中，使用地舒单抗的患者平均约在100天后才出现骨折等骨相关事件，而使用唑来膦酸的患者这一时间仅为40天左右；从未使用过骨保护药物的患者则更短，平均不到一个月便会发生骨相关事件或需接受放疗^[4]。

第三，局部治疗与系统治疗应有机结合，尤其适用于已出现症状或位于高风险的骨转移病灶。所谓高风险部位，主要指人体的承重骨，如颈椎、胸椎、腰椎及骨盆等。这些部位一旦发生骨折，对患者功能影响巨大。对于此类病灶，可联合姑息性放疗以缓解疼痛、预防病理性骨折，同时配合骨保护药物如地舒单抗进行系统治疗。

总体而言，食管癌骨转移的治疗需要从“局部处理”走向“全身管理”，地舒单抗在预防SREs及骨转移的综合管理中显示出明确的临床价值和机制优势。

地舒单抗的角色跃升：从骨保护到免疫协同增效

张莉教授：地舒单抗的作用机制决定了它不仅仅是骨保护药，在免疫治疗时代，它可能扮演着更重要的角色——免疫治疗的协同增效剂。一项发表在Cancer Cell杂志上的重磅研究发现^[5]，骨转移会通过破骨细胞分泌的骨桥蛋白诱导全身免疫抑制，导致免疫治疗效果不佳，而地舒单抗通过阻断RANKL通路，从源头减少骨桥蛋白释放，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，这里的“冷”与“热”是针对免疫治疗而言的，“热肿瘤”意味着对免疫治疗具有增敏效应。

此外，多项临床研究数据也进一步支持了地舒单抗联合免疫治疗的协同增效作用。日本的一项研究发现，在伴有骨转移的NSCLC患者中，地舒单抗联合免疫检查点抑制剂治疗组的中位总生存期，比单纯接受免疫治疗的患者延长了近半年，同时客观缓解率和疾病控制率均显著提高近一倍^[6]。该研究提示，地舒单抗的联合使用是NSCLC骨转移患者免疫治疗预后的一个良好独立预测因子。

与此同时，中国国家癌症中心的数据也显示，地舒单抗联合免疫治疗在晚期NSCLC骨转移患者中的中位无进展生存时间已达378天，这意味着即便是已经出现骨转移的患者，其有效治疗时间也可持续超过一年。多变量分析同样表明，含地舒单抗的方案是获得良好无进展生存期的独立预测因素^[7]。

从未来的治疗潜力来看，地舒单抗的临床应用价值正在向免疫联合提效延伸，这一角色的提升有望改变骨转移患者的治疗策略。未来，我们期待更多前瞻性、随机对照研究，特别是针对食管癌的精准探索。目前相关证据主要集中于肺癌领域，食管癌方面尚需进一步验证该联合策略的临床价值。

参考文献

[1] Preda AC, et al. Cancers (Basel). 2024 May 26;16(11):2022.
[2] Yang Y, Ma Y, Sheng J, et al. A multicenter, retrospective epidemiologic survey of the clinical features and management of bone metastatic disease in China. Chin J Cancer. 2016;35:40. Published 2016 Apr 25.
[3] Henry D, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: An analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer, 2014,22(3): 679-687.
[4] Hiroo Imai, et al. Journal of Bone Oncology 6 (2017) 37–40.
[5] Cheng JN, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025;43(6):1093-1107.e9.
[6] Asano Y, Yamamoto N, Demura S, et al. Combination therapy with immune checkpoint inhibitors and denosumab improves clinical outcomes in non-small cell lung cancer with bone metastases. Lung Cancer. 2024;193:107858.Li HS, et al. 2022 Aug 29;13:908436.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-WJH