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蛋白组学分型与造血衰老评分：为急性髓系白血病精准诊疗开辟新路径

06月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液恶性肿瘤，其发生发展与衰老密切相关。据统计，65岁以上的患者占AML总病例数的60.7%，却贡献了75.9%的死亡病例，老年患者的治疗反应和预后显著更差。尽管基因组和转录组研究已不断完善AML的分子分型，但蛋白质组层面的调控网络及衰老特征仍未被充分揭示，限制了精准治疗的进一步突破。

近期，一项发表于Blood 杂志的大规模多组学研究，整合了374例新诊断AML患者的蛋白质组、磷酸化蛋白质组、基因组、转录组及药物敏感性数据，首次建立了8种具有独特临床和分子特征的蛋白组学亚型，并构建了具有独立预后价值的造血衰老评分（HAS）。上海交通大学医学院附属瑞金医院沈杨教授对这一成果进行了深度解读。

蛋白质组学揭示AML新亚型

研究队列中位年龄49岁，涵盖APL、多种基因融合/突变AML及骨髓增生异常相关AML（AML-MR）等亚型。蛋白质组学UMAP分析显示，不同WHO分型在蛋白质水平上形成明显聚类，而磷酸化蛋白质组则呈现独立信息模式，功能富集分析验证了各亚型的已知生物学特征。

通过SNF聚类，研究确定了8种蛋白组学亚型（S1–S8），其分子和临床特征迥异：

S1（CEBPA突变型）：预后良好；
S3（AML-MR型）：老年患者多，预后差；
S4（PML::RARA型）：以低危APL为主；
S5（NPM1突变型）：富集线粒体相关通路，类似“Mito-AML”；
S6（双融合型）：同时携带PML::RARA和RUNX1::RUNX1T1，FLT3-ITD突变率高，早期死亡率高；
S8（CBFB::MYH11型）：预后较好；
S2、S7（混合型）：异质性强，预后中等至不良。

生存分析表明，S1、S4、S8亚型患者总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）显著更长，而S2、S3、S5、S7亚型预后较差，即使在年轻患者中亦然。

衰老相关蛋白网络与造血衰老评分（HAS）

研究通过加权相关网络分析识别出24个蛋白功能模块，其中ME22模块富含巨核细胞和血小板相关标志物（如PF4、FGG、ITGB3），与S2、S3、S7亚型及老年、不良预后显著相关。

进一步分析发现，947种蛋白质与年龄正相关（富集于免疫炎症、血小板活化等通路），2725种与年龄负相关（富集于代谢、DNA修复等基础功能）。基于此，研究筛选出19种核心蛋白质构建了HAS评分，其中FGG、FGA、THBS1为不良预后指标，PSAP为良好预后指标。

HAS评分在S2、S3、S7亚型中显著升高，与干细胞样特征（LSC17评分）、巨核细胞特征正相关。高HAS组患者年龄更大、血小板计数更高、骨髓原始细胞比例更低，且更易携带AML-MR、NPM1突变及CH相关基因突变（DNMT3A、ASXL1、TP53）。

生存分析显示，高HAS组OS和EFS显著劣于低HAS组，且在多因素Cox回归中独立于年龄、性别、ELN风险分层等传统因素（HR=1.15）。外部验证队列进一步证实了其预后价值。

治疗反应与潜在药物

高HAS组患者对标准化疗反应较差。但体外药物筛选提示，帕比司他（HDAC抑制剂）、阿伏西地（CDK抑制剂）及高三尖杉酯碱对高HAS患者具有较好活性，其中高三尖杉酯碱联合维奈克拉+阿扎胞苷方案表现出协同增效作用。

总结

该研究通过多组学整合分析，全面描绘了AML的蛋白组学图谱和衰老相关分子特征，建立的亚型分类和HAS评分体系为AML的精准分型、预后评估和个体化治疗提供了重要突破，尤其为老年这一高危人群带来了新的治疗希望，有望推动AML诊疗进入“蛋白组学指导”的新时代。

专家点评

沈杨教授指出，该研究是迄今国内规模最大、维度最全面的AML蛋白组学研究之一，核心价值体现在：

突破传统分型局限：建立8种蛋白组学亚型，尤其是将PML::RARA患者细分为S4和S6，明确了S6亚型的高危特征；
系统阐明衰老相关蛋白模式：巨核细胞/血小板网络及免疫炎症反应是衰老AML的核心分子特征，HAS评分实现了衰老程度的精准量化；
推动精准治疗转化：结合药物敏感性筛选出针对高HAS患者的潜在有效药物及联合方案。

同时，研究存在回顾性设计、部分亚型样本量较少、蛋白质组学检测为相对定量等局限，需前瞻性队列和绝对定量技术进一步验证。

未来研究方向包括扩大样本量开展前瞻性验证、深入探索巨核细胞/血小板网络调控AML衰老的分子机制、构建整合多组学的预后模型，提升精准诊疗水平。

专家简历

沈杨

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任；
国家转化医学中心血液清洁病区主任；
中华医学会血液学分会全国委员；
白血病学组副组长、美国血液学会国际成员；
国家血液内科专业质控中心白组副组长；
中国医院协会血液学机构分会常委；
中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委；
中国抗癌协会肿瘤(CACA)血液病学专业委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会委员、教育部学位评审专家；
Frontiers in Oncology、Frontiers in Immunology客座主编；
主要研究方向为急性白血病的组学和大数据研究；
近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》、《CCR》、《BCJ》等国内外杂志发表论文数十篇，累积影响因子超过300分；
以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖、上海市自然科学特等奖、上海市临床医疗成果奖三等奖、上海市科学技术成果等奖项；
承担多项国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr